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Nutrigenomik – von den Genen zur personalisierten Medizin

gesund osteoporotisch

Kompetenzzentrum für komplementär medizinische Diagnostik Labor Dr. Bayer

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Nutrigenomik – von den Genen bis zur personalisierten Medizin

Autoren: Dr. rer. nat. Wolfgang Bayer 1

Clemens Bilharz, Intensivmediziner 2

Dr. med. Daniela Hanel 2

Dipl. Biol. Annette Mahler 1

Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz Schmidt 1

1 Labor Dr. Bayer im SYNLAB MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH2 SYNLAB MVZ Stuttgart GmbH

© 2017 SYNLAB Services GmbH

Herausgeber:

Laboratorium für spektralanalytische und biologische Untersuchungen Dr. Bayer Zweigniederlassung der SYNLAB MVZLeinfelden-Echterdingen GmbH

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Impressum

3

Inhalt

Einleitung 4–5

Kardiovaskuläres und zerebrovaskuläres Risiko 6–10

5,10-Methylen-tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR)-Polymorphismen 6–7 MTHFR-Gen (C677T, A1298G)

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-Typ-1-Dimorphismus 8 PAI-1-Gen (-675 4G/5G)

Insertions-/Deletions-Dimorphismus im ACE-Gen – ACE-Gen (I/D) 9

Angiotensinogen-Polymorphismus – Angiotensinogen (M235T) 10

Human-Platelet-Antigen-A1-Polymorphismus – HPA1 (a/b) 10

Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels 11–12

Peroxisom-Proliferator-aktivierter-Rezeptor-gamma-Gen-Polymorphismus 12 PPARy (Pro12Ala)

Fettstoffwechselstörungen 13–16

Apolipoprotein-A1-Gen-Polymorphismen – ApoA1 (Rs670 und Rs5069) 14

Apolipoprotein-A5-Gen-Polymorphismen – ApoA5 (T1131C und S19W) 14

Apolipoprotein-B-Gen-Mutation – ApoB (Codon 3500) 14 –15

Apolipoprotein-E-Gen-Mutation – ApoE (E2/E4) 15–16

Cholesterinester-Transferprotein-Gen-Polymorphismus – CETP (Taq1b) 16

Nahrungsmittelunverträglichkeiten 17–22

Laktoseintoleranz – Laktase(LCT)-Gen-Mutation (C-13910T) 17–18

Fruktoseintoleranz – Aldolase-B-Gen-Mutation (A149P, A174D, N334K) 19–20

Glutensensitive Enteropathie – HLA-DQ2- bzw. HLA-DQ8-Merkmal 21–22

Knochenstoffwechsel und Osteoporoserisiko 23–26

Kollagen-1A1-Gen-Sp1-Polymorphismus – COL1A1 (Sp1-rs1800012) 23–24

Vitamin-D-Rezeptor-Gen-Polymorphismen – VDR (BsmI, ApaI, TaqI) 25–26

Fazit 27

4 Nutrigenomik – von den Genen zur personalisierten Medizin

Liebe Leserinnen und Leser,

wie Sie sicher wissen, beruhen verschiedene metaboli-sche Veränderungen mit nachfolgend erhöhtem Risiko für bestimmte Funktionsstörungen und Erkrankungen auf genetischen Polymorphismen.

So tragen beispielsweise Mutationen des PAI (Plasmino-gen-Aktivator-Inhibitor)-1-Gens sowie des MTHFR (Methylentetrahydrofolatreduktase)-Gens zur Entste-hung der Arteriosklerose bei, während Veränderungen des Kollagen-1A1- bzw. Vitamin-D-Rezeptor Gens in der Ätiologie der Osteoporose von großer Bedeutung sind.

Grundsätzlich bestimmt die Reihenfolge der Nuklein-basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin die gene-tische Information. Genetische Polymorphismen be-ruhen auf der Variation eines Nukleinbasenpaares in einem DNA-Strang, insbesondere auf dem Austausch von Cytosin durch Thymin („single nucleotide poly-morphism“, SNP).

Allerdings reichen Gene als solche nicht aus, um eine phänotypische Aktivität der Zelle oder des Organis-mus hervorzurufen. Hierzu ist die Genexpression als gewisser maßen molekulare Weichenstellung erforder-lich – ein Prozess, der wiederum von vielen anderen Faktoren abhängt.

So spielen auch chemische Modifikationen des Genoms eine wichtige Rolle, indem sie – ohne Änderung der Basen sequenz – die Genexpression beeinflussen, etwa durch die Anlagerung von Methylgruppen aus Nah-rungsmitteln an die DNA, beispielsweise über Folsäure, Vitamin B12 oder Cholin.

Solche epigenetischen Modifikationen dürfen nicht als vorgegebene und somit nicht beeinflussbare Prozesse angesehen werden. Vielmehr werden sie durch verschie-dene Faktoren bestimmt, die sich hauptsächlich aus einer persönlichen Lebenskonstellation ergeben.

Einflussgrößen wie die individuelle Ernährung, der Be-wegungsstatus und die Zusammensetzung der Darm-flora, aber auch Umweltbelastungen, Erkrankungen und medikamentöse Interventionen zählen zu den wich-tigen Deter minanten epigenetischer Veränderungen. Diese können weitervererbt werden, sind jedoch poten-ziell reversibel.

Die komplexen Zusammenhänge zwischen Ernährung und Genom erfordern eine Vernetzung verschiedener Diszi plinen wie Genetik, Molekularbiologie, Medizin und Ernährungswissenschaft. So untersucht die Nutri-genomik die Wirkung bestimmter Nahrungskompo-nenten auf Struktur und Expression des menschlichen Genoms. Ziel hierbei ist, die daraus resultierenden me-tabolischen Veränderungen und ihren Einfluss auf die Gesundheit für jedes Indi viduum zu charakterisieren.

Die Kenntnis des individuellen genetischen bzw. epi-genetischen Profils eines Patienten bildet die Grund-lage einer personalisierten Medizin. Deren Ziel ist es, klinisch scheinbar identische Störungen nicht nach dem gleichen Regime, sondern auf eine definierte Risiko-gruppe oder im Idealfall auf eine einzelne Person zuge-schnitten zu behandeln.

Idealerweise sollte jede personalisierte Intervention auf der gezielten Analyse individueller und spezifischer Pa-rameter beruhen, beispielsweise bei Laktoseintoleranz auf den Einzelnukleotid-Polymorphismen in regulato-rischen Elementen des Laktase(LCT)-Gens. Mit deren Hilfe lassen sich in der Regel bereits Frühstadien einer metabolischen Fehlregulation feststellen. Letztendlich ist dies auch die Grundlage für ein im Einzelfall präven-tiv wirksames „maßgeschneidertes“ Ernährungsregime.

Einleitung

5Nutrigenomik – von den Genen zur personalisierten Medizin

Auf den nachfolgenden Seiten möchten wir Ihnen daher die verschiedenen Möglichkeiten unserer genetischen bzw. nutrigenomischen Labordiagnostik verdeutlichen. Die Schwerpunkte in Bezug auf ihre zugrunde liegen-den Polymorphismen bilden

• das kardio- bzw. zerebrovaskuläre Risiko,• Störungen des Kohlenhydrat- und

Lipidstoff wechsels,• Nahrungsmittelunverträglichkeiten wie z. B.

Laktose intoleranz,• die Osteoporose.

Leinfelden/Stuttgart im Juli 2017

Wolfgang Bayer Clemens Bilharz Daniela Hanel Annette Mahler Karlheinz Schmidt


Als klassische Risikofaktoren der Arteriosklerose und ihrer Komplikationen gelten Erkrankungen wie arte-rielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Fettstoff-wechselstörungen, aber auch das Lebensalter sowie Lebensstilfaktoren wie Bewegungsmangel, fettreiche Ernährung, Nikotinabusus und Stress.

Darüber hinaus vermutet man schon seit längerer Zeit, dass genetische Polymorphismen mit einem erhöhten Risiko für Stoffwechselveränderungen ebenfalls einen wichtigen Faktor für die Entstehung einer Arterio-sklerose darstellen können. Eine gezielte genetische bzw. nutrigenomische Diagnostik kann dazu beitragen, Personen zu identifizieren, die aufgrund bestimmter Polymorphismen ein erhöhtes Risiko für einen Herz-infarkt oder Schlaganfall aufweisen.

Im Fokus stehen hierbei Polymorphismen des MTHFR-Gens, des PAI-1-Gens, des ACE-Gens und des HPA-Gens.

5,10-Methylen-tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR)-Polymorphismen

Klinische Bedeutung

Das Enzym MTHFR katalysiert die Reduktion von 5,10-Methylen-tetrahydrofolat durch NADPH zum 5-Methyl-tetrahydrofolat, das im menschlichen Stoff-wechsel für eine Vielzahl von Methylierungen essenziell ist, vor allem im Aminosäuren-Stoffwechsel für die Bil-dung von Methionin aus Homocystein.

Erhöhte Homocystein-Werte sind zum einen mit einem erhöhten Risiko für Arteriosklerose und daraus resul-tierenden ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankun gen assoziiert, zum anderen auch für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Demenz sowie für Neuralrohr-Defekte.

Bekannt als eine sehr seltene autosomal rezessiv ver-erbte Störung im Stoffwechsel der Folsäure ist die klas-sische MTHFR-Defizienz, bei der die Enzymaktivität massiv vermindert ist. Die resultierenden Störungen im Methylgruppen-Stoffwechsel machen sich besonders in Form von schweren neuromuskulären und zerebralen Symptomen bemerkbar.

Genetische Untersuchungen

Wegen ihrer hohen Prävalenz wesentlich bedeutsamer sind Polymorphismen im MTHFR-Gen:

• Bei etwa 40 Prozent der Bevölkerung lässt sich der heterozygote Polymorphismus 677C>T nachweisen, der mit einem moderaten Anstieg des Homocy-steinspiegels einhergeht.

• Immerhin 16 Prozent der Bevölkerung sind homo-zygote Anlageträger des 677C>T-Polymorphismus im MTHFR-Gen. Aufgrund des dadurch thermo-labilen Enzyms mit reduzierter Aktivität kommt es zu einem signifikant erhöhten Homocysteinspiegel.

• Besteht zusätzlich der Polymorphismus 1298A>C, kann der Homocysteinspiegel weiterhin ansteigen.

Kardiovaskuläres und zerebrovaskuläres Risiko

Genetik: Nutrigenomik


Bei Vorliegen von Gerinnungsstörungen, wie z. B. einer Faktor-V-Leiden- oder einer Prothrombinmutation, können Polymorphismen im MTHFR-Gen das Risiko tiefer Venenthrombosen zusätzlich steigern.

Besonders zu beachten ist auch die Tatsache, dass Poly-morphismen im MTHFR-Gen die Toxizität einer Therapie mit dem Folsäureantagonisten Methotrexat erheblich steigern können.

Konsequenzen für die Ernährung

In einer umfassenden Meta-Analyse aus dem Jahre 2016 an 26.395 Patienten konnte gezeigt werden, dass bereits eine Senkung des Homocysteinspiegels um 2,53 µmol/l durch die kombinierte Supplementierung von Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 das Langzeitrisiko eines Schlaganfalls um 14 Prozent reduziert.

Dementsprechend sollten Patienten mit einem nach-gewiesenen Polymorphismus im MTHFR-Gen konse-quent ihre präventive Versorgung mit Folsäure sowie den Vitaminen B12 und B6 sicherstellen. Um Neural-rohrdefekten vorzubeugen, sollten Frauen bereits beim Kinderwunsch und insbesondere in den ersten 12 Wo-chen der Schwangerschaft Folsäure zu sich nehmen.

Reduktion von 5,10-Methylen-tetrahydrofolat durch NADPH zum 5-Methyl-tetrahydrofolat


Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-Typ I (PAI-1)-Dimorphismus

Klinische Bedeutung

PAI-1 ist eine Serin-Protease, die aus Endothelzellen, Thrombozyten und Fettzellen freigesetzt werden kann. Das Enzym bildet sehr rasch einen 1:1-Komplex mit dem proteolytischen Gewebs-Plasminogen-Aktivator (t-PA) und inhibiert auf diese Weise die Aktivierung von fibringebundenem Plasminogen in die fibrinoly-tisch wirkende Protease Plasmin.

Eine sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte PAI-1- Defizienz kann klinisch mit einer erhöhten Blutungs-neigung einhergehen. Häufiger ist allerdings eine er-höhte PAI-1-Aktivität im Plasma, die insbesondere in Verbindung mit anderen Gerinnungsstörungen, wie z. B. einer Faktor-V-Leiden-Mutation, das Risiko von venösen Thrombosen steigern kann.

Protein S kann mit PAI-1 einen Komplex bilden und als Antagonist wirken.

Genetische Untersuchung

Die Transkription des PAI-1-Gens wird wesentlich beeinflusst durch die dem Gen vorgeschalteten 4- oder 5-Guanosin-Nukleoside, wobei der 4G-Genotyp schneller transkribiert wird als der 5G-Genotyp, d. h. es besteht ein Zwei-Allel-Polymorphismus.

• Bei der 4G/4G-Homozygotie (ca. 30% der Bevöl-kerung) besteht aufgrund der erhöhten t-PA- Inhibitor-Konzentration eine verringerte Fibrino-lyseaktivität und somit ein erhöhtes Thrombose-, aber auch Abortrisiko.

• Beim heterozygoten Genotyp 4G/5G (50 % der Be völkerung) kann durch gleichzeitig bestehende zusätzliche Risikofaktoren wie andere Gerinnungs-störungen, aber auch Adipositas, Diabetes Typ 2, Nikotinabusus oder Medikamente ein leicht erhöh-tes Thromboserisiko vorliegen.

Mit zunehmendem Alter steigt die PAI-1-Expression signifikant an.

Risikofaktor für Alzheimer?Bei Patienten mit demenziellem Syndrom kann auch eine erhöhte PAI-1-Konzentration nachgewiesen werden. Da Plasmin neben seiner fibrinolytischen Wirkung auch in der Lage ist, Beta-Amyloid-Peptide abzubauen, trägt PAI-1 durch die Hemmung der Plasminogenaktivierung somit zur Akkumulation von Beta-Amyloid-Peptiden im Gehirn bei. Verschiedene, auch niedermolekulare PAI-1-Antagonisten sind als aussichtsreiche Anti-Alzheimer-Medikamente derzeit in Erprobung.

Tiefe Beinvenenthrombose links


Insertions-/Deletions (I/D) -Dimorphismus im ACE-Gen

Klinische Bedeutung

Das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) ist eine wesentliche Komponente im System der Blutdruck-regulation. ACE katalysiert durch Abspaltung von zwei Aminosäuren die Umwandlung des regulatorisch inakti ven Angiotensin I in Angiotensin II, das eine starke vasokonstriktorische Wirkung entfaltet und die Proliferation der glatten vaskulären Muskelzellen sti-muliert. Angiotensin II ist aber auch ein Neurotrans-mitter, der mit dem Dopamin- und dem Noradrenalin-System in Wechselwirkung steht. ACE greift im Gehirn auch in den Abbau des Neurotransmitters „Substanz P“ (SP) ein.


Im Intron 16 des ACE-Gens liegt ein Insertions-/Dele-tions-Polymorphismus vor, der mit der Aktivität des zirkulierenden Enzyms korreliert.

Bei Vorliegen einer D/D-Homozygotie (25 % der Be-völkerung) kommt es aufgrund rascherer Transkription zu höheren zirkulierenden Enzymaktivitäten und damit zu einer stärkeren Vasokonstriktion als beim I/D- oder I/I-Genotyp. Dementsprechend findet sich beim D/D-Genotyp ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Kardiomyopathien.

Nicht nur der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) ist von Bedeutung für die Fibrinolyse, sondern auch das Angiotensin- Converting-Enzyme (ACE). Die PAI-1-Expression wird nicht nur durch den 4G/4G-Polymorphismus des PAI-1-Gens verstärkt, sondern auch durch den D/D-Genotyp des ACE-Gens. Folge ist eine verringerte Fibrinolyseaktivität.


Angiotensinogen-M235T-Polymorphismus Der M235T-Genotyp des Angiotensinogen-Gens geht mit einer erhöhten Transkriptionsrate einher, so dass es zu höheren Konzentrationen an zirkulierendem Angio-tensinogen kommt. Auf diese Weise werden die vaso-konstriktorische Wirkungen durch das Renin-Angio-tensin-System (RAS) verstärkt.

Verschiedene internationale Studien schreiben dem Angiotensinogen-Genort einen pathogenetischen Ein-fluss auf die Blutdruckerhöhung zu.

Human-Platelet-Antigen-A1 (HPA-1a/1b)- Polymorphismus

Klinische Bedeutung

Der Begriff der humanen Plättchenantigene (HPA) be-schreibt Polymorphismen in den thrombozytären Anti-genen, die derzeit sechs biallelen Systemen zugeordnet werden können.

Eine kausale Rolle des HPA-1b/1b-Genotyps beim Auftreten arterieller Thrombosen ist nach derzeitiger Studienlage eher wenig wahrscheinlich. Andererseits sprechen Studienresultate dafür, dass dieser Genotyp als eine zusätzliche relevante Risikodeterminante im Hinblick auf das Wachstum arterieller Thromben ange-sehen werden sollte.


Der Polymorphismus betrifft den Basenaustausch von Thymin durch Cytosin in Position 1565 im Exon des Integrin-beta-3-Gens, was nach der Expression in Posi-tion 33 der Aminosäurensequenz zu einer Substitution von Leucin durch Prolin führt.

• Die Häufigkeit in der Bevölkerung beträgt für den homozygoten HPA-1a/1a-Genotyp ca. 73 Prozent, für den heterozygoten HPA-1a/1b-Genotyp ca. 25 Prozent.

• Nur etwa zwei Prozent der Bevölkerung weisen den homozygoten HPA-1b/1b-Genotyp auf.

• Der 1b/1b-Genotyp des beta-3-Integrins (HPA-1) ist in experimentellen Untersuchungen mit einem schnelleren Anstieg der Plättchenadhäsion an Fibri nogen assoziiert als der des 1a/1a-Genotyps.

Die Identifizierung eines HPA-1b/1b-Polymorphismus kann daher im Rahmen der Risikoprävention arterieller Thrombosen zusätzliche diagnostische Informationen liefern.

Literatur

Lan X et al. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2016; 37: 1028 –1034

Biselli PM et al. Genetic polymorphisms involved in folate metabolism and concentrations of methylmalonic acid and folate on plasma homo-cysteine and risk of coronary heart disease. J Thromb Thrombolysis 2010; 29: 32– 40

Winkelmann BR et al. Angiotensinogen M235T polymorphism is as-sociated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Am Heart J 1999; 137: 698–705

Van den Born BJ et al. The M235T polymorphism in the angiotensino-gen gene is associated with the risk of malignant hypertension in white patients. J Hypertens 2007; 25: 2227–2233

Vaughan DE. PAI-Antagonists: The Promise and the Peril. Trans Am Clin Climatol Assoc 2011; 122: 312–325

Barker R et al. Activators and inhibitors of the plasminogen system in Alzheimer’s disease. J Cell Mol Med 2012; 16: 865–876


Klinische Bedeutung

Kohlenhydrate, die über Nahrungsmittel aufgenommen werden, liegen meist als Di- oder Polysaccharide vor. Damit der Organismus diese Nährstoffe nutzen kann, müssen die Zuckermoleküle in Monosaccharide – in der Regel Glukose – umgewandelt werden.

Eine weit verbreitete Regulationsstörung des Stoffwech-sels ist Diabetes mellitus Typ 2. Pathogenetisch beruht die Erkrankung auf einem Insulinsekretionsdefizit bzw. einer peripheren Insulinresistenz und ist durch eine chronische Hyperglykämie charakterisiert.

Nach Analysen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat sich seit 1980 die Zahl der Diabetes-Erkrankten von 108 Millionen auf 422 Millionen fast vervierfacht.

Inzwischen sind rund 8,5 Prozent aller Erwachsenen weltweit an Diabetes mellitus erkrankt. In der Bundes-republik Deutschland gibt es nach Angaben der Deut-schen Diabetes-Hilfe derzeit rund sechs Millionen Menschen mit Diabetes mellitus, wobei der weitaus größte Teil aller Erkrankungsfälle auf den Diabetes mellitus Typ 2 entfällt.

Folgen eines nicht oder nicht ausreichend behandelten Diabetes mellitus sind mikrovaskuläre Komplikationen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. In Kombination mit der häufig assoziierten Hyperlipidä-mie und hypertensiven Herzerkrankung kann es im weiteren Verlauf auch zu makrovaskulären Komplika-tionen kommen wie koronare Herzkrankheit, zerebrale Durchblutungsstörung und periphere arterielle Ver-schlusskrankheit (pAVK).

Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels

Folgen eines nicht oder nicht ausreichend behandelten Diabetes mellitus


Peroxisom-Proliferator-aktivierter-Rezeptor-gamma-Gen-Polymorphismus Als maßgebliche Ursachen des Diabetes mellitus Typ 2 gelten zum einen Lifestyle-Faktoren wie mangelnde kör perliche Bewegung sowie ungesunde Ernährung und eine dadurch mitverursachte Adipositas, zum ande ren eine genetische Prädisposition. Vererbt wird allerdings nicht die Erkrankung selbst, sondern nur die indivi duelle Disposition.

Ein wichtiges Kandidatengen für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 ist der nukleäre Rezeptor peroxisome proliferator activated receptor-gamma 2 (PPAR-gamma 2). Hierbei handelt es sich um einen transkriptionellen Regulator der Genexpression, der für die Adipozyten-Differenzierung und die Regulation der Insulinsensitivität verantwortlich ist.

In der Literatur gibt es viele Hinweise darauf, dass der Aminosäureaustausch Pro12Ala im gamma-2-Gen des PPAR zu einer verminderten transkriptionellen Akti-vität des PPAR-gamma und dadurch zu einer verbes-serten Insulinsensitivität führt. Träger des Pro12Ala-Polymorphismus zeigen somit ein vermindertes Risiko, einen Diabetes mellitus Typ 2 zu entwickeln.

Der Pro12Ala-Polymorphismus im PPAR-gamma-Gen kann daher als molekulargenetischer Marker zur Prä-diktion von metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus und Dyslipoproteinämien genutzt werden.

Therapeutisch ist der PPAR-gamma-2-Rezeptor ein Zielmolekül für eine neue Gruppe von Insulinsensitizern (Thiazolidindione bzw. Glitazone), welche die periphere

Insulinsensitivität verbessern. Der antidiabetische Effekt dieser Insulinsensitizer ist proportional zur Bindungs-affinität zu PPAR-gamma 2.


In klinischen Studien wurden Probanden mit dem 12Pro/Pro-Genotyp mit homo- und heterozygoten Trägern des 12Alanin-Allels verglichen. Dabei zeigte sich, dass der in der Nahrung enthaltene Fett- sowie auch Kohlenhydratanteil bei Trägern des Genotyps 12Pro/Pro zu einem höheren Risiko für Adipositas führte als bei der Variante 12Ala. Zudem ergab sich, dass Träger des 12Alanin-Allels unter einem dreijäh-rigen Programm aus Diät und Sport etwa zweieinhalb Mal so viel Gewicht verloren wie Probanden mit dem 12Pro/Pro-Genotyp.

Forschungsergebnisse lassen somit darauf schließen, dass die Variante PPAR-gamma Pro12Ala zu der in der Gesamtbevölkerung beobachteten Variabilität bezüglich des BMI und der Sensibilität gegenüber Insulin beiträgt.

Ein wichtiges Stoffwechselkriterium ist also die indivi-duelle Responsivität gegenüber einer ausgewogenen kalorienreduzierten Ernährung aus Fetten und Kohlen-hydraten. Anhand der Kenntnis des Pro12Ala-Polymor-phismus können somit personalisierte Empfehlungen zur Gewichtsreduktion gegeben und sinnvolle nutri-genetische Interventionen eingeleitet werden.

Umgekehrt beeinflussen aber auch die Makronährstoff-aufnahme und körperliche Aktivität das Ausmaß der Expression und Aktivierung von PPAR-gamma 2 im Fett gewebe und stellen damit eine wichtige „Gen-Umwelt faktoren-Interaktion” dar. Mit zunehmendem Verständnis von Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interak-tionen könnte somit in Zukunft eine bessere und indi-viduellere Prävention und Therapie des Typ-2-Diabetes möglich sein.

Literatur

World Health Organization 2016. Global report on diabetes. ISBN 978 92 4 156525 7 (NLM classification: WK 810)

Robitaille J et al. The PPAR-gamma P13A polymorphism modulates the relationship between dietary fat intake and components of the me-tabolic syndrome: results from the Quebec Family Study. Clin Genet 2003; 63(2): 109–116

Memisoglu A et al. Interaction between a peroxisome proliferator- activated receptor gamma gene polymorphism and dietary fat intake in relation to body mass. Human Molecular Genetics 2003, Vol.12, No. 22: 2923–2929

Finnish Diabetes Prevention Study. Lindi VI et al. Association of the Pro13Ala polymorphism in the PPAR-gamma2 gene with 3-year incidence of type 2 diabetes and body weight change in the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes 2002; 51(8): 2581–2586.

Liebl A et al. Evaluation of risk factors for development of complications in Type II diabetes in Europe. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 10 –16


Der Begriff Lipide bezeichnet die Gesamtheit der Fette und fettähnlichen Substanzen, die eine chemisch recht heterogene Gruppe darstellen. Die aus der Nahrung aufgenommenen Fette haben vielfältige Funktionen im menschlichen Organismus, so z. B. als Energiespeicher (Triglyzeride), als Membranbestandteil (Phospholipide), als Vorstufe von Gallensäuren und Steroidhormonen (Cholesterin). Als Fettstoffwechsel bezeichnet man zum einen die Aufnahme sowie den Transport von Lipiden zwischen Leber, Fettgewebe sowie anderen Geweben und Organen, zum anderen die zahlreichen damit ver-bundenen Umwandlungsprozesse.

Fette sind wasserunlöslich und müssen daher für ihren Transport im Blut an Transporteiweiße (Lipoproteine) gebunden werden, wodurch mizellenartige Transport-partikel entstehen. Lipoproteine zeigen hierbei verschie-dene Funktionen, so sorgen sie für Stabilität der Partikel, fördern die Aufnahme von Fetten in die Körper zellen oder aktivieren Enzyme, welche Fette verstoffwechseln. Nach ihrer Zusammensetzung sowie ihren funktio-nellen und physikalischen Eigenschaften werden die Transportpartikel in verschiedene Klassen unterteilt, die wichtigsten sind Chylomikronen, Low-Density-Lipoproteine (LDL), Very-Low-Density-Lipo proteine (VLDL) und High-Density-Lipoproteine (HDL).

Klinische Bedeutung

Sind im Blut erhöhte Spiegel von Triglyzeriden oder Cholesterin nachweisbar, spricht man von einer Fett-stoffwechselstörung. Klinisch kann eine Fettstoff-wechselstörung lange ohne Symptome bestehen. Eine dauernde Erhöhung der Blutfettwerte hat aber häufig eine pathologische Veränderung der arteriellen Gefäß-wände – eine sogenannte Arteriosklerose – zur Folge. Dort bilden sich sogenannte Plaques – Bindegewebs-wucherungen, in die Cholesterin, Fettsäuren, Kolla-gen und andere Moleküle eingelagert werden, und die zu einer Verhärtung und Verdickung der Gefäßwände führen. Dadurch verengt sich im weiteren Verlauf das Gefäßlumen mit der Gefahr einer Minderdurchblutung von Organen und Geweben. Im schlimmsten Fall kann eine Thrombusbildung zu einem Gefäßverschluss führen.

Zu den daraus resultierenden Krankheitsbildern ge-hören je nach Lokalisation des betroffenen Gefäßes der Schlaganfall, die koronare Herzkrankheit bzw. der Herzinfarkt, eine arterielle Verschlusskrankheit oder eine eingeschränkte Nierenfunktion. Die Folgeerschei-nungen der Arteriosklerose zählen zu den häufigsten Todesursachen in den westlichen Industrienationen.

Ursachen von Fettstoffwechselstörungen

Eine Fettstoffwechselstörung kann genetisch bedingt sein und die Verarbeitung und /oder den Transport der Fette in der Zelle betreffen. Aber nicht nur genetische Faktoren spielen eine Rolle, auch die westliche Lebens-weise mit wenig Bewegung sowie einer kalorien- und fettreichen Ernährung begünstigt die Entstehung einer Fettstoffwechselstörung erheblich. Eine durch gene-tische oder nutritive Faktoren bedingte Erhöhung der Blutfette wird als primäre Fettstoffwechselstörung be-zeichnet. Von einer sekundären Fettstoffwechselstörung spricht man, wenn den erhöhten Blutfettwerten eine Grunderkrankung wie zum Beispiel Diabetes mellitus oder eine Medikamentenwirkung zu Grunde liegt.

Fettstoffwechselstörungen

Stark verengtes Gefäßlumen durch arteriosklerotische Plaques


Genetische Ursachen von Fettstoffwechselstörungen Ursache einer Fettstoffwechselstörung können gene-tische Veränderungen der Apolipoproteine sein, der Proteinbestandteile der Lipoproteine. Je nach Funktion sind mehrere Apolipoproteine zu unterscheiden, die ge-netischen Polymorphismen unterworfen sein können.

Apolipoprotein A1 (ApoA1)

In den Körperzellen wird überschüssiges Cholesterin in HDL-Transportpartikel aufgenommen und zur Leber transportiert. Dort kann das Cholesterin in Gallensäure umgewandelt und über die Galle ausgeschieden werden. ApoA1 ist der Hauptbestandteil der HDL-Partikel und das Liganden-Molekül, an dem die HDL-Partikel in der Leber gebunden werden.

Außerdem wirkt ApoA1 als Kofaktor für die Vereste-rung des Cholesterins. Da der Transport zur Leber zu einer Verminderung des Cholesterins im Blutplasma führt, wird HDL-Cholesterin umgangssprachlich auch „das gute Cholesterin“ genannt. Seine Verminderung ist demnach ein Risikofaktor für Arteriosklerose. Daher wird die Erhöhung des HDL-Cholesterins therapeu-tisch als Erfolg angesehen. Als Faustregel gilt hierbei: Eine HDL-Erhöhung im Blutplasma um 1 mg/dl ver-mindert das KHK-Risiko um zwei bis drei Prozent.

Da seine Konzentration mit der Menge des entstan-denen HDL-Cholesterins korreliert, kann ApoA1 als Biomarker für das Arterioskleroserisiko genutzt werden. Von Bedeutung sind hierbei die Polymorphismen rs670

und rs5069 in der Kontrollregion des ApoA1-Gens. So bewirken das G-Allel des Polymorphismus rs670 und das T-Allel von rs5069 eine verminderte Bildung von HDL-Partikeln. Dadurch zeigen Träger dieser Allele ein erhöhtes Risiko für Arteriosklerose und die Folge-krankheiten.

Apolipoprotein A5 (ApoA5)

ApoA5 ist ebenfalls ein Bestandteil der HDL-Partikel und ein wichtiger Enzymregulator beim Triglyzerid-abbau. Deshalb spielt es vor allem bei der Regulierung der Triglyzeridkonzentration im Blutplasma eine Rolle.

Auch beim ApoA5-Gen lassen sich genetische Ver-änderungen nachweisen. So können hier zwei Poly-morphismen – ApoA5 -1131T>C und ApoA5 S19W – stellvertretend für drei verschiedene Formen des ApoA5 untersucht werden. Träger der weniger häufi-gen Allele -1131C bzw. 19W zeigen eine verminderte ApoA5-Aktivität und weisen höhere Triglyceridspiegel im Blutplasma auf. In Studien war das Vorhandensein dieser Mutationen mit einem erhöhten Risiko für kar-diovaskuläre Erkrankungen assoziiert.

Apolipoprotein B (ApoB)

LDL-Partikel transportieren das in der Leber produ-zierte Cholesterin in die Körperzellen, zusammen mit Cholesterinestern, Triglyzeriden und Phospholipiden. Ihr Hauptbestandteil ist ApoB, an welches Rezeptoren an den Zelloberflächen binden, worauf die Zellen den Inhalt der Vesikel ins Zellinnere aufnehmen.

Veränderungen in der ApoB-Ligandenbindungsstelle führen zu einer stark verminderten Bindung der LDL-Partikel an die Zelloberflächen und in der Folge zu er-höhten Cholesterinspiegeln bei normwertigen Trigly-zeriden im Blutplasma.


Die zugrunde liegende Mutation betrifft das Codon 3500 des Apolipoprotein B und tritt in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von 1:600 auf. Auch diese Betrof-fenen haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Arterio-sklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Apolipoprotein E (ApoE)

ApoE ist Hauptbestandteil der Chylomikronen, die Triglyzeride aus der Nahrung in die Blutbahn trans-portieren. ApoE-spezifische Rezeptoren sorgen für die Aufnahme ApoE-reicher Lipoproteinrestpartikel hauptsächlich in die Leberzellen und somit für deren Entfernung aus der Blutbahn.

Durch Mutationen und Austausch von Aminosäuren an Position 112 beziehungsweise 158 im ApoE-Gen entstehen drei verschiedene Formen mit unterschied-lichen Eigenschaften:

• ApoE2 begünstigt das Auftreten einer Hyperlipo-proteinämie Typ III, die mit stark erhöhten Trigly-zerid- und Gesamtcholesterinwerten bei normalen bis leicht erhöhten LDL- und leicht erniedrigten HDL-Cholesterinwerten einhergehen, bedingt durch eine gegenüber der Normalform ApoE3 ver min-derten Affinität zum LDL-Rezeptor. Dieser Typ einer Fettstoffwechselstörung kommt bei etwa zehn Prozent der Bevölkerung vor und ist ebenfalls mit einem stark erhöhten Risiko für Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verknüpft.

An zelluläre Rezeptoren gebundene LDL-Partikel (Illustration)

Sogenannte senile Plaques: mikroskopisch sichtbare extra-zelluläre Ablagerungen aus Beta-Amyloid

Risikofaktor für Alzheimer?Über das erhöhte Arterioskleroserisiko hinaus wird das ApoE4-Allel in Studien auch mit der spät auftre-ten den Form der Alzheimer-Erkrankung in Verbin dung gebracht. Im Alter von 65 Jahren beträgt die Wahr-scheinlichkeit an Morbus Alzheimer zu erkranken bei der westlichen Bevölkerung etwa 15 Prozent. Durch das E4-Allel erhöht sich die Wahr scheinlichkeit auf 30 Prozent, bei homozygotem Vorliegen steigt das Risiko noch weiter an. Mit einem früheren Erkran-kungsalter muss ebenfalls gerechnet werden.

Charakteristisch für Morbus Alzheimer sind vor allem extrazelluläre Plaques, die hauptsächlich aus dem Peptid Beta-Amyloid bestehen und zu einer Neurodege neration sowie einer verminderten Synapsenfunktion führen.

ApoE ist im Gehirn an der proteolytischen Beseiti gung von Beta-Amyloid beteiligt. Im Vergleich zu den Iso-formen ApoE2 und ApoE3 kann jedoch ApoE4 das

Beta-Amyloid weniger gut abbauen und beseitigen. Dies korreliert mit dem Verdacht, dass vor allem die unzureichende Beseitigung von Beta-Amyloid ein wichtiges Alzheimer-Kriterium darstellt.


• ApoE3 ist die als normal bezeichnete Form und findet sich bei ca. 75 Prozent der Bevölkerung.

• ApoE4 ist ebenfalls mit erhöhten LDL- und Gesamt cholesterinspiegeln im Plasma und einem damit verbundenen erhöhten Arterioskleroserisiko assoziiert.

Cholesterinester-Transferprotein (CETP)

Das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) ermög-licht den Austausch von Triglyceriden und Cholesterin-estern zwischen den verschiedenen Transportpartikeln. Hierbei bedeutet die Übertragung von Cholesterines tern von HDL-Partikeln auf andere Transportpartikel eine eher Arteriosklerose fördernde Aktivität des Enzyms.

Demgegenüber konnte in Studien gezeigt werden, dass Veränderungen im CETP-Gen, die gerade diese Funktion einschränken, zu erhöhten Spiegeln von HDL-Partikeln im Blutplasma führen. Da erhöhte HDL-Konzentrationen die Bildung von Plaques an den Gefäß-wänden eher reduzieren, bringen diese genetischen

Veränderungen einen protektiven Effekt gegenüber der Entwicklung einer Arteriosklerose mit sich. Gemeint ist hier vor allem die als B2 bezeichnete Form des Poly-morphismus Taq1b im CETP-Gen.

Weiterführende Diagnostik

Die Entstehung einer Arteriosklerose ist ein multifakto-rielles Geschehen. Auch wenn jede einzelne gene tische Veränderung bereits ein erhöhtes Risiko für eine Fett-stoffwechselstörung darstellt, sollte sie immer im Zu-sammenhang mit anderen bestehenden Grunderkran-kungen und der individuellen Lebensweise betrach tet werden. Bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren kann sich das Gesamtrisiko um ein Vielfaches erhöhen.

Kennt man die Ursachen für eine Fettstoffwechselstö-rung, so kann gezielt therapeutisch reagiert werden. Eine Änderung der Lebensgewohnheiten, eine medi-kamentöse Therapie und die Behandlung der Grund-erkrankungen sind sinnvolle Interventionen, um die Blutfettwerte zu senken und dadurch das Risiko für eine Arteriosklerose und deren Folgeerkrankungen zu minimieren.

Literatur

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De Caterina R et al. Strong association of the ApoA5-1131T>C Gene Variant and Early Onset Acute Myocardial Infarction. Atherosclerosis 2011; 214(2): 397– 403

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Laktoseintoleranz

Klinische Bedeutung

Das in der Nahrung enthaltene Disaccharid Laktose (Milchzucker) wird im Dünndarm durch das Enzym Laktase in die Monosaccharide Glukose und Galaktose gespalten. Nur die beiden Monosaccharide können im Dünndarm resorbiert werden, Laktose jedoch nicht.

Bei Patienten mit Laktoseintoleranz wird in den muko-salen Bürstensaumzellen des Jejunums das Enzym Lak-tase nicht oder nicht ausreichend synthetisiert. Lakto-semoleküle treten daher unverändert in den Dickdarm über, um durch die dortige Bakterienflora im Rahmen eines Gärungsprozesses abgebaut zu werden.

Dabei entstehen neben kurzkettigen Fettsäuren auch Gase wie Kohlendioxid, Wasserstoff und Methan. Nach dem Genuss von laktosehaltigen Nahrungsmitteln kön-nen bei laktoseintoleranten Patienten durch die entste-

henden bakteriellen Gärungsprodukte entsprechende Symptome auftreten, zumeist Übelkeit, Blähungen, Durchfälle und Bauchschmerzen.

Primäre Laktoseintoleranz

Weite Teile der Weltbevölkerung, etwa in Asien und Afrika, verlieren die Laktaseaktivität nach der Stillpe-riode und werden dadurch laktoseintolerant. In Mittel- und Nordeuropa hingegen hat der Mensch im Laufe seiner Evolution die Fähigkeit entwickelt, das Enzym Laktase auch im Erwachsenenalter zu produzieren. Diese Entwicklung ging mit dem frühen Aufbau der Viehzucht in diesen Ländern einher. In Europa besteht ein deutliches Nord-Süd-Gefälle, so kommt die Lak-toseintoleranz in Nordeuropa weniger häufig vor als im Mittelmeerraum. In Deutschland liegt die Prävalenz der Laktoseintoleranz bei zirka 15 bis 20 Prozent, so dass zirka 12 bis 16 Millionen Menschen betroffen sind.

Nahrungsmittelunverträglichkeiten

Folgen der Vergärung ungespaltener Laktose im Dickdarm



Patienten mit primärer Laktoseintoleranz weisen Einzel nukleotid-Polymorphismen in regulatorischen Elementen des Laktase (LCT)-Gens auf. Hierbei kommt es an Position -13910 zu einem Austausch von Thymidin, der normal vorkommenden Base, zugunsten Cytosin. Die Konstellation des T-C-Polymorphismus legt die Menge an gebildeter Laktase fest. Im Rahmen eines Laktoseintoleranz-Profils lassen sich drei Geno-typen unterscheiden (siehe Tabelle oben).

Abgrenzung von anderen Erkrankungen

Von der genetisch bedingten ist eine sekundär erwor-bene Laktoseintoleranz abzugrenzen, die etwa bei einer entzündlichen Darmerkrankung auftreten kann oder auch bei der glutensensitiven Enteropathie (Zöliakie, Sprue). Wenn sich therapeutisch eine Regenerierung der Darmschleimhaut erzielen lässt, ist eine erworbene Laktoseintoleranz meist reversibel.

Auch bei Menschen mit einer Nahrungsmittelallergie gegen Milcheiweise wie z. B. Casein, Alpha-Laktalbumin oder Beta-Laktoglobulin, kann es nach dem Verzehr von Milch und Milchprodukten zu laktoseintoleranz-artigen Symptomen kommen.

Weiterführende Untersuchungen

Bei unauffälligem Gentest und klinischem Bild einer Laktoseunverträglichkeit kann ein Atemtest nach Lakto-sebelastung einen sekundär erworbenen Laktasemangel aufzeigen.

Die Bestimmung von spezifischem IgE (sIgE) oder spezifischem IgG4 (sIgG4) dient dem Nachweis einer Nahrungsmittelallergie gegen Milcheiweiß.


Bei einer erworbenen Laktoseintoleranz steht die Be-handlung der Grunderkrankung im Vordergrund.

Demgegenüber sollten Patienten mit angeborener Lakto-seintoleranz konsequent eine laktosearme bzw. laktose-freie Kost einhalten; ein ständig wachsendes Angebot an laktosefreien Produkten unterstützt diese Empfehlung.

Zusätzlich kann die fehlende Laktase auch durch En-zympräparate (z. B. Lactrase®, Laluk®, Lactase-Plus®) ersetzt werden. Weiterhin kann die Gabe von Lakto-bazillen, die selbst Laktase bilden, bei den Betroffenen sinnvoll sein.

Genpolymorphismus Klinische BedeutungBevölkerungsanteil

in Deutschland

LCT-13910 TT (homozygot)

kein Hinweis auf genetisch bedingte Anlage zur Entwicklung einer Laktoseintoleranz

40 %

LCT-13910 TC(heterozygot)

Restaktivität des Enzyms Laktase vorhanden („Kompensation“)– in der Regel für den beschwerdefreien Verzehr von Milchprodukten ausreichend– im fortgeschrittenen Alter milde Symptome einer Laktoseunverträglichkeit möglich

45 %

LCT-13910 CC(homozygot)

genetisch bedingte Anlage zur Entwicklung einer symptomatischen Laktoseintoleranz

15 %

Literatur

Albuquerque D et al. The lactase persistence -13910C>T polymorphism shows indication of association with abdominal obesity among Por-tuguese children. Acta Paediatr 2013; 102: e153–157

Almon R et al. Association of the European lactase persistence variant (LCT-13910 C>T polymorphism) with obesity in the Canary Islands. PLoS One 2012; 7: e43978

Santonocito C et al. Lactose intolerance genetic testing: is it useful as routine screening? Results on 1426 south-central Italy patients. Clin Chim Acta 2015; 439: 14 –17


Fruktoseintoleranz

Klinische Bedeutung

Bei Fruktose handelt es sich um ein Monosaccharid, das in freier Form in Früchten, Fruchtsäften und Honig enthalten ist. Es ist gleichzeitig Bestandteil des Disac-charids Saccharose (Haushaltszucker), das zu Glukose und Fruktose abgebaut werden kann.

Der Abbauweg von Fruktose im menschlichen Orga-nismus führt zunächst zu Fruktose-1-Phosphat. Das primär in der Leber, aber auch in den Nieren und im Dünndarm vorkommende Enzym Aldolase B spal-tet Fruktose-1-Phosphat in Dihydroacetonphosphat (DHAP) und Glycerinaldehyd.

Ein Aldolase-B-Mangel führt zu einer Anhäufung von Fruktose-1-Phosphat in der Leberzelle. Dadurch kommt es zu einer Hemmung der Enzyme der Glyko -lyse, der Glukoneogenese und des Glykogenstoffwech-sels mit nachfolgendem Mangel an Fruktose-6-Phos-phat und Glukose-6-Phosphat. In Folge der toxischen

Akkumulation von Fruktose-1-Phosphat können sich Leberschädigungen und Schädigungen der Nierentu-buli entwickeln sowie eine Neigung zu Hypoglykämien.

Die hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI) zeigt in Mittel-europa je nach Studie eine Häufigkeit von zirka 1:10.000 bis 1:100.000 und wird autosomal rezessiv vererbt.


Die HFI als Folge eines genetisch bedingten Enzym-defektes basiert auf einer Mutation im Aldolase-B-Gen. Die Prävalenz dieser Mutation beträgt etwa 0,25 Prozent für heterozygote und 0,002 Prozent für homozygote Merkmalsträger. Bei etwa 70 Prozent aller HFI-Patienten zeigt sich

• entweder eine homozygote Mutation A149P • oder ein heterozygoter Gendefekt, kombiniert mit

einer weiteren Mutation (A174D bzw. N334K).

Eintritt von Fruktose in die Glykolyse. Fructose (1), Fru-1-P (2), DHAP (3), Glycerinaldehyd (4), GAP (5), Fructokinase (FK), Aldolase B (ALD-B), Triosephosphatisomerase (TPI), Triosekinase (TK)


Die ersten Symptome manifestieren sich in der Regel bei Säuglingen nach dem Abstillen und bei Zufuhr fruktosehaltiger Kindernahrung. Typisch sind Erbre-chen, Durchfälle, Schweißausbrüche und neurologische Symptome bis hin zu Krampfanfällen und Gedeih-störungen.

Abgrenzung von anderen Erkrankungen

Zwischen der hereditären Fruktoseintoleranz und der Fruktosemalabsorption muss differenzialdiagnostisch klar unterschieden werden. Letztere ist durch ein beein-trächtigtes Monosaccharid-Transportsystem im Dünn-darm (GLUT-5) gekennzeichnet: Nicht resorbierter Fruchtzucker wird von Bakterien im Dünndarm auf-genommen und zu kurzkettigen Fettsäuren sowie zu Kohlendioxid und Wasserstoff verstoffwechselt. In der Folge kommt es zu Blähungen, Völlegefühl, Bauch-schmerzen und Durchfällen. Durch die zunehmende Verwendung von Fruktose in der Lebensmittelindustrie stiegen die Fälle von Fruktosemalabsorption deutlich an, da eine hohe Fruktoseaufnahme das entsprechende Transportsystem überfordern kann.


Bei negativem Ausfall des Gentestes auf HFI trotz typi scher Symptomatik kann ein Atemtest nach Fruk-tosebelastung eine Fruktosemalabsorption nachweisen. Hierbei ist zu beachten, dass vor Durchführung eines Fruktosebelastungstestes eine hereditäre Fruktoseinto-leranz in jedem Fall ausgeschlossen sein muss, da sonst eine Zufuhr von Fruktose zu massiven Stoffwechsel-krisen führen kann.


Eine spezifische medikamentöse Behandlung der here-ditären Fruktoseintoleranz steht bisher nicht zur Ver-fügung. Daher ist bei entsprechendem Nachweis eine le-benslange Karenz von fruktose- und saccharosehaltigen Nahrungsmitteln unumgänglich, was gleichbedeutend ist mit einem kompletten Verzicht auf Früchte und Fruchtprodukte. Somit müssen Betroffene diejenigen Mikronährstoffe, die sonst in nennenswertem Umfang mit diesen Nahrungsmitteln zugeführt werden, lebens-lang substituieren.

Literatur

Esposito G et al. Six novel alleles identified in Italian hereditary fructose intolerance patients enlarge the mutation spectrum of the aldolase B gene. Hum Mutat 2004; 24: 534

Oppelt SA et al. Aldolase-B knockout in mice phenocopies hereditary fructose intolerance in humans. Mol Genet Metab 2015; 114: 445– 450

Santer R et al. The spectrum of aldolase B (ALDOB) mutations and the prevalence of hereditary fructose intolerance in Central Europe. Hum Mutat 2005; 25: 594


Glutensensitive Enteropathie

Klinische Bedeutung

Bei der glutensensitiven Enteropathie (Zöliakie, Sprue) handelt es sich um eine lebenslang bestehende Unver-träglichkeit gegen das Gluten des Weizens beziehungs-weise gegen Prolamine verwandter Getreide. Diese auto-immunologische Erkrankung geht mit histologischen Veränderungen der Dünndarmschleimhaut einher, die vom Zottenschwund bis zur vollständigen Zotten-atrophie reichen können.

Zottenatrophie bei Zöliakie im lichtmikroskopischen Bild

Auslösende Faktoren sind Gliadin und analoge Proteine (Prolamine), die in Getreiden wie Weizen, Roggen, Hafer, Gerste und Dinkel vorkommen. Pathogenetisch spielt die Deaminierung und Quervernetzung von Gluten-proteinen durch das Enzym Gewebetransglutaminase (tTG) eine zentrale Rolle, was die Antigenerkennung durch Immunglobulinrezeptoren begünstigt. Von anti-genpräsentierenden Zellen werden die Gliadinpeptide zusammen mit den HLA-II-Antigenen HLA-II-DQ2 bzw. -DQ8 präsentiert und über TH1-Zytokine wird eine Immunantwort der T-Zellen vermittelt. Letztend-lich führt dieser Prozess zur bereits genannten Schädi-gung der Darmmukosa.

Voraussetzung für das Auftreten dieser Erkrankung ist in aller Regel eine genetische Disposition. Infolge der ständigen Intoleranzreaktion kommt es zu einer Aktivierung von Plasmazellen, weshalb im Serum der Patienten Antikörper gegen deamidiertes Gliadin und gegen die Gewebetransglutaminase nachweisbar sind.

Die Zöliakie des Kindes manifestiert sich zumeist im Alter von neun Monaten bis drei Jahren, in den mei-sten Fällen mehrere Monate nach Beginn einer gluten-haltigen Ernährung. Das Kind leidet an Meteorismus und Durchfällen, unter Wachstums- und Entwick-lungsstörungen, auch unter einer Eisenmangelanämie und Osteopenie.

Demgegenüber zeigt die klassische Sprue des Erwach-senen einen Altersgipfel im vierten Lebensjahrzehnt und geht mit Durchfällen, Stearrhö und Gewichtsver-lust einher.

Im weiteren Verlauf kann es zu Absorptionsstörungen kommen, die nicht nur Makronährstoffe betreffen, son-dern auch Mikronährstoffe wie Aminosäuren, Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente. Mögliche Folgen sind Eiweißmangel, Muskelschwund, Gewichtsverlust und eine Eisenmangelanämie.

Allerdings hat sich in den letzten Jahren das klinische Bild der glutensensitiven Enteropathie dahingehend verändert, dass noch bei etwa der Hälfte der Patien-ten die gastrointestinale Symptomatik im Vorder-grund steht. Dagegen hat die Häufigkeit zusätzlicher autoimmuner Komorbiditäten deutlich zugenommen. Atypische Formen der glutensensitiven Enteropathie können einhergehen mit Dermatitis herpetiformis Duhring, Eisenmangelanämie, Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus Typ 1, Osteoporose und Infertilität.


Über 99 Prozent der Patienten mit glutensensitiver Ente ropathie weisen im Gentest das Merkmal HLA-DQ2 (Anteil ca. 94 %) bzw. HLA-DQ8 (Anteil ca. 5 %) auf. Dementsprechend bedeutet

• ein negativer Befund keinen Anhalt für eine gene-tisch bedingte glutensensitive Enteropathie,

• ein positiver Befund ein etwa um das Vierzigfache erhöhte Risiko, an einer glutensensitiven Entero-pathie zu erkranken (weiterführende Diagnostik erforderlich).


Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass etwa 20 bis 30 Prozent aller Personen der Gesamtbevölke-rung einen positiven HLA-DQ2- oder HLA-DQ8-Nachweis zeigen, von diesen jedoch nur ca. zwei Pro-zent im Laufe ihres Lebens klinisch eine glutensensitive Enteropathie entwickeln.


Bei positiven Gentests und klinischer Symptomatik ist zur Diagnosesicherung eine endoskopische Beurteilung der Dünndarmschleimhaut mit Nachweis einer Zotten-atrophie erforderlich, einschließlich einer duodenalen Histologie unter glutenhaltiger Kost. Allerdings ist ein pathologischer Biopsiebefund (Klassifizierung nach Marsh-Kriterien) zwar typisch, aber nicht beweisend für eine glutensensitive Enteropathie, da auch andere Darmerkrankungen mit einem Zottenschwund einher-gehen können.

Der Nachweis von Antikörpern, insbesondere der Im-munglobulinklasse A gegen die Gewebetransglutami-nase sowie gegen deamidiertes Gliadin, hat einen hohen Stellenwert in der serologischen Diagnostik der gluten-sensitiven Enteropathie. Eine Erhöhung der IgA-Anti-körper gegen tTG hat einen positiven prädiktiven Wert von über 70 Prozent. Die gemeinsame Bestimmung der Antitransglutaminase und Antigliadin-Antikörper stei-gert die diagnostische Sicherheit. Jedoch weisen etwa drei bis sieben Prozent der Patienten ein IgA-Mangel-syndrom auf, so dass eine Antikörperreaktion auf der Ebene der Immunglobulinklasse A ausbleiben kann. Diese diagnostische Lücke kann durch die Mitbestim-mung der IgG-Antikörper weitgehend geschlossen werden. Die Titerhöhe der Antikörper korreliert mit dem Schweregrad und der Ausprägung der Erkrankung und eignet sich daher als Verlaufsparameter.

Ferner muss darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten mit nachgewiesener glutensensitiver Ente-ropathie nach längerer glutenfreier Ernährung die ge-nannten Antikörpertiter deutlich rückläufig sind und sogar wieder ihre Normalbereiche erreichen können.


Bei nachgewiesener glutensensitiver Enteropathie ist eine lebenslange glutenfreie Ernährung unerlässlich:

• Zu vermeiden sind Weizen, Dinkel, Grünkern, Hafer, Gerste und Roggen.

• Erlaubt sind Buchweizen, Hirse, Mais, Reis, Kartof-feln, Sojabohnen, Gemüse, Salate, Früchte, Fleisch und Fisch sowie Milch und Milchprodukte (sofern keine Laktoseintoleranz vorliegt).

Eine reiche Auswahl glutenfreier Kost

Den Betroffenen steht heute eine Vielzahl von gluten-freien Nahrungsmitteln zur Verfügung. Meist lässt sich bereits ein bis zwei Wochen nach Beginn einer glu-tenfreien Ernährung eine Besserung der Symptomatik nachweisen. In der Regel sind die histologischen Ver-änderungen der Darmschleimhaut unter glutenfreier Ernährung reversibel.

Literatur

DiGiacomo D et al. Human leukocyte antigen DQ2/8 prevalence in non-celiac patients with gastrointestinal diseases. World J Gastroenterol 2013; 19: 2507–2513

Lionetti E et al. Co-localization of gluten consumption and HLA-DQ2 and -DQ8 genotypes, a clue to the history of celiac disease. Dig Liver Dis 2014; 46: 1057–1063

Liu E et al. Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplo-type and country. N Engl J Med 2014; 371: 42 – 49


Die Osteoporose gehört zu den weltweit zehn häufig-sten Erkrankungen. In Deutschland leiden etwa acht Millionen Menschen an einer Osteoporose, was unge-fähr zehn Prozent der Gesamtbevölkerung entspricht.

Die Osteoporose ist charakterisiert durch eine Vermin-derung der Knochenmasse und durch Veränderungen des Knochengewebes, was zu einem erhöhten Fraktur-risiko führt. Die Ätiologie der Osteoporose ist multi-faktoriell. Zum einen spielen Faktoren wie Ernährung, Lebensstil und Bewegung eine wichtige Rolle, zum an-deren existiert jedoch auch eine erbliche Komponente. Von besonderer Bedeutung sind hierbei genetische Polymorphismen bezüglich des Kollagen-1A1- sowie des Vitamin-D-Rezeptor-Gens.

Kollagen-1A1-Gen (COL1A1-Gen)

Klinische Bedeutung

COL1A1 kodiert im menschlichen Organismus für das Protein Alpha-1-Typ-I-Kollagen (Kollagen Typ I). Hierbei handelt es sich um ein fibrilläres Kollagen, das den häufigsten Kollagen-Typ beim Menschen darstellt und vor allem im Knochen, aber auch in Knorpeln,

Gefäßen, Haut, Sehnen und im Dentin vorkommt. Die Flexibilität des Knochens, die Druckresistenz der Ge-lenkknorpel und die Reißfestigkeit von Bändern und Sehnen wird im Wesentlichen durch das im Gewebe vorliegende Kollagen bedingt.

Störungen im Stoffwechsel des Kollagens Typ I kön-nen genetisch bedingt sein, die entsprechenden Poly-morphismen können zu einem erhöhten Frakturrisiko führen.


Neben dem Vitamin-D-Rezeptor (VDR) beeinflusst eine genetische Variante (Sp1-Polymorphismus) des COL1A1-Gens die Knochendichte und damit das Frakturrisiko. Dieser Polymorphismus führt zu einem G → T-Austausch an Position 2046 im ersten Intron des COL1A1-Gens und verändert eine Bindestelle des Transkriptionsfaktors Sp1. Das häufigere 2046-G-Allel wird als „S“-Variante bezeichnet, das seltenere 2046-T-Allel als „s“-Variante. Drei Genotypen lassen sich un-terscheiden:

1. COL1A1 SS: normaler Genotyp (Wildtyp), der bei ca. 60 % der Bevölkerung vorkommt und nicht mit einem erhöhten Osteoporoserisiko einhergeht.

Knochenstoffwechsel und Osteoporoserisiko

Normale und durch Osteoporose veränderte Knochenstruktur

gesund osteoporotisch


2. COL1A1 Ss: heterozygote Träger der Mutation mit mäßig erhöhtem Osteoporoserisiko, betrifft ca. 35 % der Bevölkerung.

3. COL1A1 ss: homozygote Träger der Mutation mit stark erhöhtem Osteoporoserisiko und ebenso stark angestiegenem Risiko für Knochenbrüche, bei 3 % der Bevölkerung vorkommend.

Allerdings sind Mutationen im Gen COL1A1 auch bei folgenden Erkrankungen bekannt:

• Ehlers-Danlos-Syndrom (klassischer und Arthrochalasie-Typ),

• Osteogenesis imperfecta Typ I bis Typ IV,• infantile kortikale Hyperostose.


Bei Patienten mit den Genotypen Ss und insbesondere ss besteht ein erhöhtes Osteoporoserisiko. Daher sollten weitere Parameter des Knochenstoffwechsels überprüft werden, wie z. B. Calcium, Vitamin D, knochenspezi-fische alkalische Phosphatase und Pyridinium-Cross-links (erhöhte Harnkonzentrationen weisen auf einen vermehrten Abbau des Knochenkollagens hin). Auch eine Knochendichtemessung kommt in Frage.

Konsequenzen für Ernährung und Lebensstil

Patienten mit einem erhöhten Osteoporoserisiko sollten regelmäßig und ausreichend eine proteinreiche Kost zu sich nehmen (Aminosäuren als Bausteine des Knochenkollagens). Ebenso sollten sie auf eine ad-äquate Zufuhr von Mikronährstoffen achten, die im Knochenstoffwechsel eine wichtige Rolle spielen, wie Calcium, Vitamin D, Vitamin K, Vitamin C und auch Kupfer. Rauchen hat auch auf die Knochendichte einen negativen Einfluss und sollte daher unterlassen werden.

Ein nicht zu unterschätzender, das Risiko senkender Faktor ist eine ausreichende körperliche Bewegung, von Ausdauersportarten bis hin zu Krafttraining in jeweils individuell angepasster Form.

Auf spezifische medikamentöse Therapien einer Osteo-porose, z. B. durch Bisphosphonate, Sexualhormone oder Strontiumpräparate soll hier nicht eingegangen werden.

Auch regelmäßiges körperliches Training senkt das Osteoporose risiko.


Vitamin-D-Rezeptor-Gen (VDR)

Klinische Bedeutung

Vitamin D gehört zu den wichtigsten Faktoren für die Aufrechterhaltung der Knochengesundheit und hat darüber hinaus vielfältige extraskelettäre Wirkungen. Seine endogene Bildung in der Haut unter der Einwir-kung von UV-B-Strahlung (ca. 70 bis 90 %) überwiegt die Aufnahme über die Nahrung (ca. 10 bis 30 %) bei weitem. Daher liegen im Winter aufgrund der vermin-derten Sonneneinstrahlung die Vitamin-D-Konzen-trationen (25-Hydroxy-Vitamin D3) niedriger als im Sommer.

Sowohl das endogen gebildete als auch das über die Nahrung aufgenommene Vitamin D werden in der Leber zum Metaboliten 25-Hydroxy-Vitamin D3 um-gewandelt. In einem zweiten Hydroxylierungsschritt

wird unter dem Einfluss des Enzyms 1-alpha-Hydro-xylase überwiegend in den Nieren, aber auch in anderen Geweben, der Metabolit 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 gebildet.

Letzterer ist der primär auf den Calciumstoffwechsel einwirkende Metabolit und hat folgende Funktionen:

• Erhöhung der Calciumresorption aus dem Darm,• Stimulierung der Rückresorption von Calcium in

den Tubuli,• positive Beeinflussung der Knochenmineralisation.

Um seine Wirkung auf die Zielzellen entfalten zu können, benötigt 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 den Vitamin-D-Rezeptor, der zur Familie der Steroidrezeptoren gehört.

Neben der Knochengesundheit fördert Vitamin D auch noch zahlreiche andere physiologische Funktionen.



Polymorphismen des Vitamin-D-Rezeptor-Gens ge-hen mit einer genetisch bedingten Variabilität der Kno-chendichte einher und stehen somit in Korrelation zum Osteoporoserisiko. Von besonderer Bedeutung sind da-bei die BsmI-, ApaI- und TaqI-Polymorphismen, die im Intron 8 /Exon 9 des Vitamin-D-Rezeptor-Gens lokalisiert sind.

Eine deutliche Abhängigkeit der Wirkung von 1,25- Dihydroxy-Vitamin D3 auf die Zielorgane besteht insbesondere beim Polymorphismus BsmI, wobei fol-gende Konstellationen zu unterscheiden sind:

Während in Bezug auf den Polymorphismus ApaI der AA-Genotyp mit einer niedrigeren Knochendichte einhergeht, liegen für den Polymorphismus TaqI unein-heitliche Studienergebnisse vor.


Bei Vorliegen des BsmI-Genotyps BB und bB sollte nicht nur der Vitamin-D-Status anhand der Parameter 25-Hydroxy-Vitamin D3 und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 überprüft werden, sondern auch die Konzentratio-nen der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase sowie von Calcium und Phosphat bestimmt werden.

Genotyp Häufigkeit Osteoporoserisiko

BB ca. 25 % erhöht

bB ca. 45 % mäßig erhöht

bb ca. 30 % nicht erhöht

Literatur

Bardai G et al. Osteogenesis Imperfecta Type I caused by COL1A1 Deletions. Calcif Tissue Int 2016, 98: 76 – 84

Kurt-Sirin O et al. Combined effects of collagen type I alpha1 (COL1A1) Sp1 polymorphism and osteoporosis risk factors on bone mineral density in Turkish postmenopausal women. Gene 2014; 540: 226 –231

Villegas-Martinez I et al. The COL1A1 SP1 polymorphism is associ-ated with lower bone mineral density in patients treated with valproic acid. Pharmacogenet Genomics 2016; 26: 126 –132

Colombini A et al. Bsml, ApaI und TaqI Polymorphisms in the Vi-tamin D Receptor Gene (VDR) and Association with Lumbar Spine Pathologies: An Italian Case-Control Study. PLoS One 2016; 11: e0155004

Kim SW et al. Association between vitamin D receptor polymor-phisms and osteoporosis in patients with COPD. Int J COPD 2015; 10: 1809–1817

Wu J et al. Association between the vitamin D receptor gene polymor-phism and osteoporosis. Biomed Rep 2016; 5: 233–236


Jeder Ihrer Patienten hat seine eigene Individualität – selbst eineiige Zwillinge unterscheiden sich hinsichtlich ihrer genetischen und epigenetischen Ausstattung.

So werden nicht nur Nährstoffe und Medikamente unterschiedlich metabolisiert, ebenso können klinisch scheinbar identische Erkrankungen auf molekularer Ebene unterschiedlich ausgeprägt sein. Daher sollten Patienten mit gleicher Diagnose nicht einfach die glei-che Therapie erhalten, sondern jeweils eine individuelle Therapie – im Sinne einer personalisierten Medizin.

Je nach Fragestellung verschafft Ihnen eine gezielte Dia gnostik wichtige Erkenntnisse zum (epi-)geneti-schen oder nutritiv-metabolischen Profil Ihres jeweiligen

Patienten. Die in unserem Labor hierzu etablierten dia-gnostischen Verfahren helfen Ihnen dabei, Genotyp und Phänotyp sowie Lebens- und Umweltfaktoren zu einem Gesamtbild zu vereinen. Dies ermöglicht Ihnen, individuelle Parameter zur Grundlage Ihrer persona-lisierten Beratung und Interventionsentscheidung zu machen.

Ihre Patienten profitieren davon – längerfristig – nicht nur in therapeutischer, sondern auch in präventiver Hin-sicht – beispielsweise durch die Etablierung eines pro-teinreichen Kostplans bei Osteoporose oder durch die Prädiktion von Typ-2-Diabetes anhand des Pro12Ala-Polymorphismus des PRAR-gamma-2-Gens.

Fazit

Mineralstoffe

Spurenelemente

Schwermetalle

Vitamine

Fettsäureprofil

Aminosäureprofil

Säure-Basen-Haushalt

kardiovaskuläre Risikofaktoren

Hormone/ Neurotransmitter

Immundiagnostik

Nahrungsmittel- unverträglichkeiten

Candida-/ Schimmelpilz-Serologie

Stuhldiagnostik NEU: Metagenomische Stuhldiagnostik

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