Depression:

Krankheitslehre, Therapie, Prävention

Claussen-Simon-Stiftungsprofessur für

Neurobiologie affektiver Störungen

Hubertus Himmerich

© Universitätsmedizin Leipzig (2013)

In mir wuchs die Angst … Wehner-Zott, Himmerich: Die Seele heilen, S. 8.

Depression

Häufigkeit und Verbreitung

Epidemiologie in Deutschland

• 6 % der Bevölkerung leiden

gegenwärtig unter einer

depressiven Erkrankung

• Frauen sind doppelt so häufig

betroffen wie Männer

• Erkrankung betrifft alle

Altersgruppen

Ca. jede 4. Frau und jeder 8. Mann erkranken im Laufe des Lebens

an einer Depression.

1 Punktprävalenz unipolare Depression 18 – 65-Jährige,

Quelle: Bundesgesundheitssurvey 1998

Depression und Suizidalität

bis zu 15 % mit schwerer, rezidivierender oder

chronischer Depression versterben durch

Suizid 1

30 % der depressiven Patienten weisen mindestens

einen Suizidversuch auf 2

90 % der Suizidenten litten unter psychiatrischen

Erkrankungen, am häufigsten Depression

(40-60 %) 3

Quellen: 1Angst et al. 1999; 2 Bostwick et al. 2000; 3 Bertolote et al., 2005

Todesursachen im Vergleich: BRD 2008

(Quelle: Bundesamtes für Statistik/Gesundheitsberichterstattung des Bundes; 2008)

Aids

Mord /

Totschlag

Verkehr

Drogen

Suizid 9.451

1.449

443

926

4.477

0

10

20

30

40

50

60

70

80

< 1 Ja

hr

1-5 J

ahre

5-10 Ja

hre

10-15 Ja

hre

15-20 Ja

hre

20-25 Ja

hre

25-30 Ja

hre

30-35 Ja

hre

35-40 Ja

hre

40-45 Ja

hre

45-50 Ja

hre

50-55 Ja

hre

55-60 Ja

hre

60-65 Ja

hre

65-70 Ja

hre

70-75 Ja

hre

75-80 Ja

hre

80-85 Ja

hre

85-90 Ja

hre

90 Ja

hre +

An

zah

l der

Su

izid

e p

ro 1

00.0

00

Männlich

Weiblich

Suizidraten in Deutschland 2008

(Quelle: Bundesamtes für Statistik/Gesundheitsberichterstattung des Bundes; 2008)

Problem: Grossteil der Erkrankten bleibt ohne

ausreichende Behandlung

Depression wird unzureichend behandelt

Viele Betroffene haben Angst, sich in psychiatrische oder

psychologische Behandlung zu begeben

Auch bei „geeigneter“ Therapie viele Anwendungsfehler:

unzureichende Aufklärung,

zu niedrige Dosierung,

frühzeitiger Therapieabbruch.

Depression bleibt oft unerkannt

Viele Betroffene erkennen die eigene Depression nicht

Körperliche Symptomatik überdeckt häufig die Depression

60-70%

Optimierungsspielraum durch Fortbildung und Kooperation mit Hausärzten

Optimierungsspielraum durch bundesweite Awareness-Programme

30-35% 6-9% 2,5-4%

Behandlungsbedürftige

Depressionen

Gesamtzahl

ca. 4 Mio.

In hausärztlicher

Behandlung

2,4 - 2,8 Mio.

Als

Depression

diagnostiziert

1,2 - 1,4 Mio.

Suffizient

behandelt

240 - 360

Tausend

Nach 3 Monaten

Behandlung compliant

100 - 160

Tausend

© Kompetenznetz “Depression, Suizidalität”

Behandlungs-

bedüftige

Depression

In hausärztl.

Behandlung

Als Depression

diagnostiziert

Suffizient

behandelt

Nach 3 Mon.

Behandlung

compliant

Optimierungsspielraum durch Fortbildung und Kooperation mit Hausärzten

Optimierungsspielraum durch bundesweite Awarenesskampagne

Quellen: über Deutsches Bündnis gegen Depression e.V.

Depression

Diagnostik, Symptome und Verlauf

Verlust von

Interesse u.

Freude

Depressive

Stimmung

Verminderter

Antrieb

Haupt- und Nebenkriterien nach ICD-10

Suizidgedanken /

Suizidale

Handlungen Vermindertes

Selbstwertgefühl

und Selbstvertrauen

Schlafstörungen

Negative und

pessimistische

Zukunfts-

perspektiven

Verminderte

Konzentration und

Aufmerksamkeit

Gefühl von

Schuld und

Wertlosigkeit

Appetitminderung

Depressive Episode

Einzelne depressive Episode (knapp die Hälfte der Betroffenen

erlebt nur eine einzelne depressive Phase)1

Zeit

dauerhaft beschwerdefrei

1 Cassano et al., 2002; Lopez et al., 2006 u.w.; 2 unbehandelt; Davidson et al., 1999

3 Thornicroft et al., 1993

• durchschnittl. Dauer einer Episode: 6-8 Monate 2

• Wiedererkrankungsrate > 50 % nach Ersteerkrankung,

> 70% nach zweimaliger Erkankung 3

Rezidivierende Depression, Dysthymie

Dysthymie

Rezidivierende Depression (unipolar, Major Depression)

Manisch Depressive Erkrankung

Manisch Depressive Erkrankung (Bipolare affektive Störung):

Neben depressiven Phasen treten Zustände von übermäßiger

Aktivität, gehobener Stimmung und allgemeiner Angetriebenheit,

manchmal auch Gereiztheit auf.

Bipolare Störungen erfordern DRINGEND medikamentöse Behandlung.

Ausschluss körperlicher Ursachen:

endokrine / hormonelle Störungen

(z.B. Schilddrüsenfunktionsstörung)

neurologische Erkrankungen

Viruserkrankungen

Tumoren

Autoimmunerkrankungen

medikamentöse Ursachen

daher: ärztliche Untersuchung unverzichtbar!

Differentialdiagnose

Depression

Ursachen depressiver Erkrankungen

Psychotherapie

Therapie

depressive Sympto-

Matik (Erleben und

Verhalten)

Depressiver

Zustand

z. B. akute psycho-

soziale Belastung,

Stress

Auslöser

z. B. negative Lebens-

erfahrungen, Per-

sönlichkeit

Vulnerabilität

Psychosoziale Aspekte

Pharmakotherapie

z. B. neurochemische

Dysfunktionen,

Überaktivität der

Stresshormonachse

z. B. Überaktivität der

Stresshormonachse

z. B. genetische Faktoren

Neurobiologische Aspekte

Psychische und körperliche Ursachen: 2 Seiten einer Medaille

Neurobiologie der Depression

Gehirnstruktur

Metabolismus der

Neurotransmitter

Synaptische

Neurotransmitterkonzentrationen

Hormonelle Systeme

Immunsystem

Neurobiologie der Depression:

Gehirnstrukturelle Veränderungen

Graphik aus: Fuchs E und Flügge G, psychoneuro 2005

Neurobiologie der Depression:

Monoaminerges synaptisches Defizit

© Universitätsmedizin Leipzig (2010) Himmerich: Neurobiologie und Immunologie der Depression

Beispiele für mit affektiven Störungen

assoziierte immunologische Erkrankungen

• Rheumatoide Arthritis

• Psoriasis

• Arteriitis temporalis

• Lupus erythematodes

• Morbus Behçet

• Morbus Bechterew

• Morbus Boeck

• Systemische Sklerose

• ZNS-Vaskulitis

Himmerich, in: Schneider: Facharztwissen Psychiatrie Psychotherapie 2011

Immunologisches

Krankheitskonzept der Depression

Himmerich H: Neuroimmunologie.

In: Holsboer, Gründer, Benkert (Hrsg.): Handbuch der Psychopharmakotherpie, Springer 2008

IFN-Nebenwirkungen:

depressive Symptome

(Schaefer et al. 2005)

Gabe von Zytokinen: „sickness

behaviour“, das Symptome

einer Depression widerspiegelt

(Dantzer et al. 2008)

i.v.-Gabe von Endotoxin:

Zytokinausschüttung,

affektive und mnestische

Symptome (Reichenberg

et al. 2001)

TNF-a, TNF-R p55 und p75: Plasmakonzentrationen

bei Probanden und depressiven Patienten

Himmerich H et al. Eur Psychiatry 2008

Probanden, die nie depressiv waren: N = 523

Probanden mit Depression in der Vorgeschichte: N = 35

Stationäre Patienten mit akuter Depression ohne entzündliche

Erkrankung: N = 70

Plasmakonzentrationen von Zytokinen

bei gestressten Wistar-Ratten

Himmerich H et al. Eur Cytokine Netw, submitted.

24 männliche Wistar-Ratten

Forced Swimming (N=8), Chronic Restraint

Stress (N=8), kein Stress

Bestimmung von IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-

22, TNF-a und IFN-

Plasmakonzentrationen von Zytokinen

bei gestressten Wistar-Ratten

Himmerich H et al. Eur Cytokine Netw, submitted.

* Signifikanter Unterschied im Mann-Whitney-U-Test.

*

*

* Signifikanter Unterschied im Mann-Whitney-U-Test.

Himmerich H et al. Eur Cytokine Netw, submitted.

TNF-a-System:

möglicher antidepressiver Therapieansatz?

Tyring et al., Lancet 2006

Tyring et al. 2006:

618 Patienten mit

Psoriasis, ca. 30%

depressiv: 12 Wochen

lang 50 mg Etanercept

oder Placebo pro Woche

Signifikant größere

Verbesserung in HAMD und

BDI, signifikant mehr

Responder bzgl. depressiver

Symptomatik unter

Etanercept

Verbesserungen in HAMD

oder BDI korrelierten nicht

mit Verbesserung der

dermatologischen

Symptome

Krügel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H,

J Psychiatr Res 2013;47:611-6.

TNF-a-System:

möglicher antidepressiver Therapieansatz?

• 72 männliche Wistar-Ratten

• 6 Gruppen (je N=12)

• Etanercept 2 mal wöchentlich (0.3 mg/kg, i.p.)

• Imipramin (10 mg/kg, i.p.)

• Ringerlösung

TNF-a-System:

möglicher antidepressiver Therapieansatz?

Krügel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H,

J Psychiatr Res 2013;47:611-6.

Körperliche Beschwerden und

Depression

Körperliche

Beschwerden

Verursachen

Wird v.a. von Patienten überschätzt

Depression

Verursacht

Vgl. Teufelskreis körperlicher

Beschwerden

Verstärkte Wahrnehmung

Folie 13

Körperliche Beschwerden

sind Teil des Teufelskreises

Depression

Körperliche

Funktionsstörungen, z.B. - Inaktivität

- Schlafstörungen

- Muskeltonus ↑

- Appetitlosigkeit

- Luftnot /

Atembeschwerden

Körperliche

Beschwerden, z.B. - Rückenschmerzen

- Kopfschmerzen

- Obstipation

- Retrosternales Brennen

Pessimistische

kognitive

Verarbeitung

Optional Folie 14

Differentialdiagnostik

Befindlichkeitsstörung versus Depression

Bei multimorbiden Patienten ist häufig die Befindlichkeit beeinträchtigt. Die Erkennung von Depression ist dadurch erschwert.

Folgende Symptome helfen besonders gut eine Depression zu erkennen:

• Affektstarre

• Gefühl der Gefühllosigkeit

• Schuldgefühle

• Tagesschwankungen

• Suizidalität

• Wahnsymptomatik

• Depressive Episode in der Vorgeschichte

Folie 16

Depression

Behandlung

Zentrale Behandlungssäulen

• Medikamentöse Behandlung (v.a. Antidepressiva)

• Psychotherapie (Wirksamkeit von Verhaltenstherapie und

Interpersoneller Therapie am besten belegt)

• Lichttherapie Wirkung nur bei saisonaler Depression belegt

• Wachtherapie meist nur im Rahmen stationärer Therapie

möglich

• EKT bei schwerer therapieresistenter Depression

• Soziotherapie z.B. bei Wiedereingliederungsmaßnahmen

• Sport kann für einen Teil der Patienten hilfreich sein

Weitere Verfahren (im Einzelfall indiziert)

Und: Psychoedukation von Betroffenen und Angehörigen!

Über 80% der Betroffenen kann mit einer Behandlung

entsprechend gültiger Richtlinien gut geholfen werden

Wirksamkeit der Therapien

Leichte und mittelschwere Depressionen:

Vergleichbare Wirksamkeit von Psychotherapie und

Antidepressiva (längere Wirklatenz bei Psychotherapie)

Schwere Depressionen:

Pharmakotherapie meist unverzichtbar!

Häufig ist eine Kombinationsbehandlung sinnvoll

Durch medikamentöse Rückfallverhütung kann das Risiko eines

Rezidivs um ca. 70% reduziert werden

Optional Folie 25

Aus: Himmerich, Wehner-Zott: Die Seele heilen, GU-Verlag

© Himmerich

Antidepressiva: Zulassung und Pharmakodynamik

Desven

lafa

xin

1

1: FDA-Zulassung 4: Zulassung in Teilen Europas 2: FDA-Zulassung in anderer Indikation 3: Zulassung in Europa S

ert

rali

n1

19

90

19

91

19

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

Paro

xeti

n1

Ven

lafa

xin

1

Nefa

zo

do

n1

Mir

tazap

in1

Bu

pro

pio

n S

R1

Escit

alo

pra

m1

Du

loxeti

n1

19

89

C

ita

lop

ram

1

20

11

2

01

2

Ag

om

ela

tin

3

Mil

nacip

ran

2

Tia

nep

tin

4

Reb

oxeti

n3

Ato

mo

xeti

n2

5-HT-Rückaufnahme-Hemmer

5-HT/NA-Rückaufnahme-Hemmer

NA-Rückaufnahme-Hemmer

5-HT-Rückaufnahme-Verstärker

MT-Agonist, 5-HT2c-Antagonist

NA/5-HTerges AD (NaSSA)

NA/DA-Rückaufnahme-Hemmer

serotonerg

noradrenerg

dopaminerg

melatonerg

Metaanalyse der 3 plazebokontrollierten Kurzzeitstudien

*** P 0,001

Agomelatin 25-50 mg

Plazebo

HAM-D-Gesamtscore

0

5

10

15

20

25

30

W0 W2 W4 W6/8

n =358

n =363

=2,86 ***

***

***

Agomelatin 25-50 mg - Antidepressive Wirksamkeit

Analyse aus Lôo et al 2002; Kennedy and Emsley 2006; Olié and Kasper, 2007 ; LOCF

Agomelatin (n=165)

Rezidiv-Rate 23,9%

Logrank p<0,0001

Plazebo (n=174)

Rezidiv-Rate 49,9%

Zunehmende Trennung

im Zeitverlauf

Agomelatin (n=165)

Rezidiv-Rate 21,7%

Logrank p=0,0001

Plazebo(n=174)

Rezidiv-Rate 46,6%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

Wochen ab Randomisierung

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,0

Rezidivprophylaxe mit Agomelatin

Goodwin et al European Neuropsychopharmacology, 2007, vol 17 (Suppl 4) : 361; Goodwin et al, ECNP 2008

Modulation des IFN-γ-Systems

durch Antidepressiva: Ergebnis

control V O A N I D

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000IF

N-

co

nc

en

tra

tio

n (

pg

/ml)

* * * *

Himmerich et al., Int J Psychiat Med 2010

41

Tregs und Depression

Li et al., J Affect Dis 2010

• Tregs: Steuerung der Immunantwort und der Zytokinproduktion,

Suppression der Zytokinproduktion

• Treg vermindert bei Patienten mit Depression

• Hypothese: Antidepressiva erhöhen die Konzentration von Tregs

FSC

SS

C

FSC

SS

C

CD4

CD

25

CD4

CD

25

3.71 %

6.42 %

A

B

Beispiel: Zellen eines Patienten vor und nach antidepressiver Therapie

• A: vor Therapie

• B: nach Therapie

• FSC: proportional zur

Zellgröße

• SSC: proportional zur

zellulären Granularität

• CD4+CD25hi: rechter

oberer Quadrant

Himmerich et al., J Psychiatr Res 2010

Tregs vor und nach antidepressiver Therapie

*

mild

depression

moderate

severedepression

0

2

4

6

8

CD

+C

D2

5h

i ce

lls

[%

]

Begin of treatment

End of treatment

Himmerich et al., J Psychiatr Res 2010

Richtlinienpsychotherapie (Kostenübernahme durch

Krankenkassen): Verhaltenstherapie, Tiefenpsychologisch

fundierte Therapie, Psychoanalyse

Psychotherapie

Vorgehen innerhalb der (kognitiven) Verhaltenstherapie:

• Aufbau angenehmer Aktivitäten, Abbau von Belastungen

• Tagesstrukturierung

• Korrektur fehlerhafter Überzeugungen

• Verbesserung des Sozial- und Kommunikationsverhaltens

• Problemlösetraining

Verhinderung der Depression

Prävention: Primärprävention

Präventionsprogramme fördern

Realistische Sicht und Perspektiven

Soziale Kompetenz

Identifikation von Verhaltensauffälligkeiten

Sonnenlicht

Bewegung

Hygiene des Schlaf-Wach-Rhythmus

Arbeit

Ernährung?

Verhinderung der Chronifizierung

Verhinderung eines Rückfalls

Prävention: Sekundär-/

Tertiärprävention

Complianceförderung in der

Medikamentösen Behandlung

Psychotherapie

Notfallprogramm mit Pat. besprechen

Angehörigenarbeit

Regelmäßige Termine bei Psychiater / Psychotherapeut

Medizinische / Berufliche Rehabilitation

Therapeutensuche Wehner-Zott, Himmerich: Die Seele heilen, S. 125.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

© Universitätsmedizin Leipzig (2013)