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Click-Chemie

Von: Ben Zoller Kevin Bauer

02.11.2016

Die Idee hinter Click-Chemie

K. Barry Sharpless 2001:

Problemstellung:

• Synthesen zu aufwändig und zu teuer

• Suche nach bestem Molekül ohne dessen (zu komplexe) Synthese zu bedenken

• C-C Knüpfungen oft problematisch z.B Aldol-Reaktion

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[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021.

[2] https://www.scripps.edu/news/scientificreports/sr2001/barry.html 02.11.16

Die Idee hinter Click-Chemie

K. Barry Sharpless 2001:

Zielsetzung:

• Eine Vielzahl von chemischen Funktionalitäten kann durch eine geringe Zahl von guten Reaktionen erzeugt werden

• C-C-Bindungen der Natur überlassen, stattdessen C-Heteroatom Bindungen aufbauen und die vorhandenen C-C-Bindungen umlagern

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[2] https://www.scripps.edu/news/scientificreports/sr2001/barry.html 02.11.16

Was sind gute Reaktionen?

Gute Ausbeuten

Keine oder harmlose/leicht abtrennbare Nebenprodukte

Leichte Produktisolierung

Stereospezifisch

Einfache und günstige Startmaterialien

Unbedenkliche oder kein Lösemittel

Reaktionsbedingungen am besten physiologisch

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[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021. 02.11.16

Click-Reaktionen

sind Reaktionstypen, die die genannten Bedingungen

erfüllen, dazu gehören:

- Nukleophile Öffnung gespannter Heterozyklen

- Cycloadditionen v. a. Diels-Alder und 1,3 Dipolare-

- Carbonylreaktionen, die nicht vom Aldol-Typ sind

- Additionen an C-C-Mehrfachbindungen

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Wasser als Lösungsmittel

Günstig

Ungefährlich (Gesundheit und Umwelt)

Hoher Siedepunkt und hohe Wärmekapazität

Hydroxy –OH und Amid-NH Gruppen stören i.d.R. nicht bei Click-Reaktionen in Wasser (PG)

Biokompatibilität

Nukleophile Additionen an Epoxide benötigen protische Lösungsmittel

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Reaktionen im Detail

Öffnung gespannter Heterozyklen

[3+2] Cycloadditionen

• CuAAC (copper-azide-alkyne-cycloaddition)

• SPAAC (strain-promoted-azide-alkyne-cycloaddition)

[4+2] Cycloadditionen

• (Hetero)-Diels-Alder Reaktion

• Inverse-electron-demand-Diels-Alder Reaktion

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Reaktionen im Detail

Addition an Doppelbindungen

• Thiol-en-Click

• Thiol-in-Click

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Öffnung gespannter Heterozyklen

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Nukleophile Öffnung gespannter Heterozyklen, bekanntes Beispiel: Epoxidöffnung mit schwacher Säure

02.11.16

1. Beispiel

Effizienter weg von α,β ungesättigter Carbonylverbindung (1. Epoxidierung, 2. Morpholin, 3. MsCl) zum Diamin.

10 [3] T. Chuang, K. B. Sharpless, Organic Letters 1999, 1, 1435–1437.

02.11.16

2. Beispiel

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Stereoselektive Funktionalisierung von Cyclooctadienen

[4] A. Converso, K. Burow, A. Marzinzik, K. B. Sharpless, M. G. Finn, Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 4386–4392. 02.11.16

2. Beispiel Mechanismus

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[4] A. Converso, K. Burow, A. Marzinzik, K. B. Sharpless, M. G. Finn, Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 4386–4392. 02.11.16

[3+2] Cycloadditionen CuAAC

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Cu-katalysierte Huisgen-Reaktion

Huisgen-Reaktion:

• Deutlich langsamer

• Geringere Regioselektivität

• Auch bei zweifachsubstituierten Alkinen

[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039. 02.11.16

CuAAC Mechanismus

14 [6] B. T. Worell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science, 2013, 340, 457-460 02.11.16

CuAAC Beispiel

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Hohe Ausbeute, wässriges Milieu, Raumtemperatur und geringe Reaktionszeit

→ Click-Reaktion

[7] F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, Journal of the American Chemical Society 2005, 127, 210–216. 02.11.16

[3+2] Cycloaddition SPAAC

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Kein Katalysator nötig, durch Ringspannung

Regioselektivität erhöht sich durch Substituenten

Verschiedene Cyclooctine und deren Reaktivitäten:

[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039. 02.11.16

[4+2] Cycloaddition DA

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6-gliedriger, konzertierter und aromatischer ÜZ

Endo-Produkt durch sekundäre Orbitalwechselwirkungen bevorzugt

Dien → elektronenreich / Dienophil → elektronenarm

[8] L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevie Academic Press, 2005. 02.11.16

[4+2] Cycloaddition HDA

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Diels-Alder Reaktion mit mindestens einem Heteroatom in einem der Edukte

Mechanismus analog zu Diels-Alder

Weitere Dienophile: weitere Diene:


DA Beispiel

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Gleichgewicht liegt nur zu 0,05 % beim Bizyklus

• Aber: Bizyklus deutlich reaktiver für Diels-Alder Reaktion

Kurze Reaktionszeit, kein Lösungsmittel, keine Nebenprodukte und hohe Ausbeute

-> Click-Reaktion

[9] Reppe W, Schlichting O, Klager K, Toepel T. Justus Liebigs Ann. Chem. 1948; 560: 1–92 02.11.16

[4+2] Cycloaddition IEDDA

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EWG: -CN; -COOR; -COR; -NO2 etc. EDG: -Alykl; -OAlkyl; -NAlkyl etc.

Dien → elektronenarm / Dienophil → elektronenreich

Mechanismus analog zu Diels-Alder (umstritten)

Diels-Alder:

Inverse-electron-demand-Diels-Alder:


IEDDA Spezialfall

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Häufig genutzte Variante der IEDDA

Triebkraft: elementarer Stickstoff

[10] R. Pipkorn, W. Waldeck, B. Didinger, M. Koch, G. Mueller, M. Wiessler, K. Braun, Journal of Peptide Science 2009, 15, 235–241. 02.11.16

Thiol-En/Thiol-In-Click

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Thiol-En-Click:

Thiol-In-Click:

Radikalische Addition an Mehrfachbindungen → anti-Markownikow

Alternative Initiation : BEt3 statt UV-Initiation

[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039. [11] J. Gorges, U. Kazmaier, European Journal of Organic Chemistry 2015, 2015, 8011–

8017.

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Thiol-En-Click Mechanismus

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Thiol-En-Click Beispiel

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Einfache Funktionalisierung von Polymeren

Vernetzung mit Dithiolen möglich

[12] Schlaad, Macromolecules, 2008, 41, 9946-9947 02.11.16

Anwendungen

Peptid-Konjugate:

• Mit Polymeren

• Mit Nanopartikeln

• Mit anderen Biomolekülen

Polymerfunktionalisierung und Vernetzung

Einsatz in vielen Synthesesequenzen

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Temozolomid-Bio-Shuttle

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Konjugation von Temozolomid (Alkylierungsmittel) mit einem Bio-Shuttle (bringt TMZ in Prostata-Krebszellen)

[10] R. Pipkorn, W. Waldeck, B. Didinger, M. Koch, G. Mueller, M. Wiessler, K. Braun, Journal of Peptide Science 2009, 15, 235–241. 02.11.16

Polymerfunktionalisierung

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Veränderung der Eigenschaften von Polymeren

z. B. Unlöslichkeit durch Quervernetzung

[13] A. B. Lowe, Polymer Chemistry 2014, 5, 4820–4870 02.11.16

Orthogonale Click-Chemie

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[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16


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SPAAC



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CuAAC



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Fazit

Click Reaktionen zeichnen sich aus durch:

• Hohe Ausbeuten

• Biokompatibilität

• Hohe Selektivitäten

• Leichte Produktisolierung

→ Anwendung: Konjugate oder andere Reaktionen mit Biomolekülen

Eintopfsynthese durch orthogonale Click-Reaktionen möglich

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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Literaturverzeichnis


[2] https://www.scripps.edu/news/scientificreports/sr2001/barry.html

[3] T. Chuang, K. B. Sharpless, Organic Letters 1999, 1, 1435–1437.

[4] A. Converso, K. Burow, A. Marzinzik, K. B. Sharpless, M. G. Finn, Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 4386–4392.

[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039.

[6] B. T. Worell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science, 2013, 340, 457-460.

[7] F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, Journal of the American Chemical Society 2005, 127, 210–216.

[8] L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevie Academic Press, 2005.

[9] Reppe W, Schlichting O, Klager K, Toepel T. Justus Liebigs Ann. Chem. 1948; 560: 1–92

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[10] R. Pipkorn, W. Waldeck, B. Didinger, M. Koch, G. Mueller, M. Wiessler, K. Braun, Journal of Peptide Science 2009, 15, 235–241.

[11] J. Gorges, U. Kazmaier, European Journal of Organic Chemistry 2015, 2015, 8011–8017.

[12] Schlaad, Macromolecules, 2008, 41, 9946-9947

[13] A. B. Lowe, Polymer Chemistry 2014, 5, 4820–4870.

[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347.

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Literaturverzeichnis

02.11.16

click-chemie - uni-saarland.de · die idee hinter click-chemie k. barry sharpless 2001: ... [13] a....

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