Click-Chemie

Vortrag im Rahmen des MC2-Seminars:Manuel Schaffroth

Alexander Endres

08.01.2009H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

Gliederung

1. Motivation

2. Click-Chemie, was bedeutet das?

3. Click-Kriterien

4. Click-Reaktionen

5. Wasser als bevorzugtes Lösungsmittel5. Wasser als bevorzugtes Lösungsmittel

6. 1,3-Dipolare Cycloaddition

7. Bildung von oxidierten Elektrophilen

8. Nucleophile Öffnung gespannter Ringe

9. Anwendungen

10. Fazit

Motivation

Heutige Wirkstoffentwicklung:

• Synthese von hochkomplexen Naturstoffen mit ausgedehnten Kohlenstoffgerüsten

• ungeeignet für schnelle und effiziente Synthese von WirkstoffenWirkstoffen

• Biologische Aktivität nicht an ein komplexes Kohlenstoffgerüst gebunden

• Synthese komplexer Stoffe nur im Ausnahmefall

• Allerdings ist dies natürlich sehr reizvoll für einen Chemiker

Motivation

Die Natur als Vorbild:

• Knüpfung von Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen wesentlich bevorzugt bei Synthese von Biomolekülen

• Biopolymere (Proteine, Nucleinsäuren, Polysaccharide)• Biopolymere (Proteine, Nucleinsäuren, Polysaccharide)

– Polymere Kondensationsprodukte aus ca. 35 Bausteinen

– Nie mehr als 6 aufeinanderfolgende C-C-Bindungen (Ausnahme: aromatische Aminosäuren)

�Eine große Vielfalt an versch. Molekülen aus dem Repertoire an ca. 35 Bausteinen

Motivation

Die große biomolekulare Diversität der Natur:

• Reaktivitäts- und Selektivitätssteuerung durch hochspezifische Biokatalysatoren, die Enzyme

• Diese Möglichkeit steht dem Chemiker nicht zur Verfügung und schränkt ihn dadurch stark ein

– Insbesondere im Bezug auf die Carbonylchemie zur Knüpfung von C-C-Bindungen

Motivation

Problematik der Carbonylchemie:

• Versuch die Natur nachzuahmen

• Einsatz ausgedehnter Schutzgruppenoperationen

• Geringe thermodynamische Triebkraft

– Prinzip von LeChatelier– Prinzip von LeChatelier

– Koppeln mit exothermer Coreaktion

(Deprotonierung des Ketoesters bei der Claisen-Kondensation)

– Günstige entropische Einflüsse

Motivation

Jedoch sind Reaktionen wie:

• Verknüpfungen,

• Funktionalisierungen und

• Umlagerungen

OHNE Bildung neuer C-C-Bindungen weit wenigerOHNE Bildung neuer C-C-Bindungen weit weniger

problematisch

� Bildung komplexer Kohlenstoffgerüste sollte der Natur überlassen werden

Motivation

Trotz allem bleibt genug Raum für Entdeckungen:

Die Anzahl akzeptabler Wirkstoffkandidaten, die:

• ≤ 30 Nichtwasserstoffatome enthalten

• Molekülmasse ≤ 500• Molekülmasse ≤ 500

• Nur aus H, C, N, O, P, S, F, Cl, Br bestehen

• Stabil bei RT und gegenüber H2O und O2 sind

wird auf ca. 1062-1063 geschätzt

� Suche nach Wirkstoffen auf die Substanzen beschränken, die leicht herzustellen sind

R. S. Bohacek, C. McMartin, W. C. Guida, Med. Res. Rev. 1996, 16, 3-50H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

Click-Chemie, was bedeutet das?

Entwicklung von:

1. leistungsfähigen,

2. gut funktionierenden und

3. selektiven

Reaktionen zur effizienten Synthese!Reaktionen zur effizienten Synthese!

� neue Synthesestrategie auf der Grundlage weniger

nahezu perfekter Reaktionen

� Keine alternativer Weg zur Synthese komplexer Naturstoffe

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

Click-Kriterien

Um in der Click-Chemie Anwendung zu finden, müssen

Reaktionen folgende Kriterien erfüllen:

• Modular anwendbar

• Breite Anwendbarkeit

• Sehr hohe Ausbeuten • Sehr hohe Ausbeuten

• nur nicht störende Nebenprodukte (leicht abzutrennen)

• Stereospezifität, nicht unbedingt enantioselektiv

• Einfache Reaktionsbedingungen

• Unempfindlich gegenüber H2O und O2

• Idealerweise dient H2O als Lösungsmittel

• Leichte Aufreinigung

Die Petrochemie als Ausgangsbasis

• Cracken der Bestandteile des Erdöls liefert wenige reaktive Monomere

Da diese Verbindungen:

• In großen Mengen verfügbar und• In großen Mengen verfügbar und

• Leicht zugänglich sind,

eignen sie sich gut als Edukte der chemischen Synthese.

• Acetylenverbindungen eignen sich jedoch oftmals noch besser.

Click-Reaktionen

• Cycloadditionen:

1,3-Dipolare Cycloaddition, Diels-Alder-Reaktion

• Nucleophile Substitutionen:

Ringöffnungsreaktionen von Epoxiden, Aziridinen, Aziridiniumionen und EpisulfoniumionenAziridiniumionen und Episulfoniumionen

• Nichtaldolartige Carbonylreaktionen:

Bildung von Harnstoffen, Thioharnstoffen, aromatischen Heterocyclen, Oximen, Hydrazonen und Amiden

• Addition an C-C-Mehrfachbindungen:

Epoxidierungen, Aziridinierungen, Dihydroxylierungen, Michael-Addition von Nu-H-Reaktanden

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

Wasser als bevorzugtes Lösungsmittel

Viele der Click-Reaktionen verlaufen in H2O merklich besser als

in anderen org. Lösungsmitteln

�Mögliche Gründe hierfür:

1. Erhöhung der Reaktivität durch schlechtere Solvatation

2. Schnelle Anpassung an veränderte H-Brückenbindungen2. Schnelle Anpassung an veränderte H-Brückenbindungen

3. Selektivitätsgewinn durch Unterscheidung von harten/weichen Nucleophilen/Elektrophilen

4. Große Wärmekapazität und günstiger Siedepunkt

5. OH- und NH-Gruppen von Amiden haben keinen störenden Einfluss.

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

1,3-Dipolare Cycloaddition

Die Huisgen-Reaktion von Aziden mit terminalen Alkinen:

+

1 : 1

Ist so für die Click-Chemie nicht anwendbar

� Eine wesentliche Verbesserung stellt die CuI-katalysierte Variante dar

1,4-Regioisomer 1,5-Regioisomer

1 : 1

Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, CuI-Catalyzed Alkyne–Azide “Click” Cycloadditionsfrom a Mechanistic and Synthetic Perspective, Eur. J. Org. Chem. 2006, pp. 51–68

1,3-Dipolare Cycloaddition

CuI-katalysierte Huisgen-Reaktion:

Vorteile:

Ausschließlich das1,4-Regioisomer

Vorteile:

• Regioselektiv

• Aktivierungsbarriere wird um 11 kcal/mol gesenkt

� 107-fache Geschwindigkeitszunahme

• Große Toleranz gegenüber funkt. Gruppen

Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, CuI-Catalyzed Alkyne–Azide “Click” Cycloadditionsfrom a Mechanistic and Synthetic Perspective, Eur. J. Org. Chem. 2006, pp. 51–68

CuI-katalysierte Huisgen-ReaktionKoordination verringert pKs-Wert des Alkins um 9,8

Koordination des Azids, aktiviert dieses für nucleophilen Angriff

Bildung des MetallacyclusTransannulare WW zw. N1 und C5

Nucleophiler Angriff von N3 auf C4,Beschleunigung wenn R2=EWG

Transannulare WW zw. N1 und C5

Ausbildung des Triazolrings

Protonierung, Dissoziation des Triazolsund Regeneration des CuI-Kats.

Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, Eur. J. Org. Chem. 2006, pp. 51–68

Azidchemie

Die Gefahren der Azidchemie:

• HN3 ist hochtoxisch (LD50=5mg/kg)

• Einige Metall- und (niedermolekulare) organische Azide sind explosiv

Vorsichtsmaßnahmen:Vorsichtsmaßnahmen:

• NaN3 in H2O ist recht sicher zu handhaben, niemals Säure zugeben

• „Sechserregel“: 6 C-Atome pro energiereicher Gruppe

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

Bildung von oxidierten Elektrophilen

• Oxidative Funktionalisierung von Olefinen

• Breite Anwendbarkeit mit hohen Ausbeuten

• Bildung hochreaktiver aber stabiler Zwischenstufen

• Beispiele:

TsNNaCl, PhNMe3+Br3

- mCPBA, Sharpless-Epoxidierung (für Allylalkohole)

OsO4 mit Cooxidans

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075J. U. Jeong, B. Tao, I. Sagasser, H. Hennings, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845

Nucleophile Öffnung gespannter Ringe

Geeignet als Click-Reaktionen da:

1. Häufig hoch regioselektiv

2. Zuverlässig

3. Stereospezifisch

4. Nahezu quantitativ4. Nahezu quantitativ

5. Eliminierung als Konkurrenzreaktion benachteiligt

6. In H2O, wässrigen LM oder ohne Solvens durchführbar.

7. Steuerung der Regioselektivität durch Wahl des Solvens

Nucleophile Öffnung von Epoxiden

Beispiel: cis-Cyclohexadiendiepoxid

• Steuerung der Regioselektivität durch Wahl des Solvens:

• Isolation der Produkte :

– Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch

– Ermöglicht Durchführung in jedem Maßstab

cis-Cyclohexadiendiepoxid

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075

Nucleophile Öffnung von Aziridinen

• Größere Diversität aufgrund des Substituenten am Stickstoff

• Ermöglicht die Steuerung der Regioselektivität

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075P.-Y. Lin, K. Bellos, H. Stamm, A. Onistschenko, Tetrahedron 1992, 48, 2359-2372

N-Sulfonylaziridin

N-Acylaziridin

Anwendungen

Immobilisierung von Kohlenhydraten und Proteinen:

• Biologische Aktivität bleibt erhalten

• Microarrays

• Wenige verlässliche Methoden zur Bindung z.B. über:

– Adsorption– Adsorption

– Kovalente Bindung

– Nicht-kovalente Bindung

• Verringerung der biologischen Aktivität durch:

– Denaturierung

– Falsche Orientierung

– Beeinträchtigung des aktiven Zentrums

J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262

Anwendungen

Bsp.: Immobilisierung von biotinyliertem PEG• Präparation der Oberfläche mit Alkin• Einführung einer Azid-Gruppe am Substrat• Kopplung der Fragmente durch

Huisgen-ReaktionAnwendung bei der Aufreinigung von:Anwendung bei der Aufreinigung von:• Enzymen• Antikörpern

J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262

Anwendungen

Activity based protein profiling (ABPP):

• Bestimmung der Enzymaktivität

Durch die Größe des Tags ist ein

Eindringen in die Zelle nicht möglich

� Homogenisierung� Homogenisierung

�Veränderung der Konzentrationen

J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262

Anwendungen

Lösung:

Teilen des Tags in 2 Teile: „reporter tag“ und „reactive group“

– „reactive group“ dringt in Zelle ein (in vivo)

– Homogenisierung der Zelle und Bindung des „reportertags“ durch Triazolbildung (in vitro)tags“ durch Triazolbildung (in vitro)

Ergebnis:

– 2,6-fach höhere

Markierung

– Abnahme der Enzymaktivität

durch Homogenisierung

J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262

Fazit

• Naturstoffchemie: Stoff hat (hoffentlich) eine bestimmte Eigenschaft, gesucht wird die Synthese, egal wie kompliziert diese sein mag.

• Click-Chemie (v. a. in Wirkstoffforschung):Stoff wird auf einfache Weise synthetisiert, gesucht wird eine Eigenschaft/Anwendung.Eigenschaft/Anwendung.

�Neuer Ansatz bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe

� Sonstige Anwendung bei der Verknüpfung von funktionalisierten Einheiten

Vielen Dank für Ihre

AufmerksamkeitAufmerksamkeit

Referenzen

[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075[2] J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262

[3] R. S. Bohacek, C. McMartin, W. C. Guida, Med. Res. Rev. 1996, 16, 3-50[4] Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, Eur. J. Org. Chem. 2006,

51–68 [5] J. U. Jeong, B. Tao, I. Sagasser, H. Hennings, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998,

120, 6844-6845[6] P.-Y. Lin, K. Bellos, H. Stamm, A. Onistschenko, Tetrahedron 1992, 48, 2359-2372[6] P.-Y. Lin, K. Bellos, H. Stamm, A. Onistschenko, Tetrahedron 1992, 48, 2359-2372[7] H. Beyer, W. Francke, W. Walter, Lehrbuch der Organischen Chemie, Hirzel,

Stuttgart, 2004

[8] J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 2001

[9] R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg [u.a.], 2004

Nucleophile Öffnung gespannter Ringe

H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075